慢性乙型肝炎優(yōu)化治療方案的臨床研究.pdf

1、慢性乙型肝炎(Chronic hepatitis B,CHB)嚴(yán)重危害人類健康,全球每年約50～120萬人死于乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染相關(guān)的肝衰竭、肝硬化,甚至原發(fā)性肝細(xì)胞癌。有效抗病毒治療可以明顯降低HBV相關(guān)肝硬化、肝細(xì)胞癌的發(fā)生率。以血清HBsAg消失和出現(xiàn)抗-HBs為特征的HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換是成功獲得對HBV感染的免疫學(xué)應(yīng)答和最接近臨床治愈的標(biāo)志。
　　 目前臨床應(yīng)用的抗病毒藥物主

2、要包括干擾素和核苷(酸)類似物,其中核苷(酸)類似物抑制HBV DNA復(fù)制效果優(yōu)于干擾素,口服給藥,方便、安全,可提高患者依從性,但需長期規(guī)律服藥,監(jiān)測基因耐藥突變。而以干擾素為基礎(chǔ)的治療方案在HBsAg消失及血清學(xué)轉(zhuǎn)換方面明顯優(yōu)于核苷(酸)類似物,尤其聚乙二醇干擾素α(pegylated interferon,PEG-IFNα)獨(dú)特的藥代動力學(xué)特點(diǎn)、便利的每周1次給藥方式,可使患者具有更好的依從性,為疾病的治療帶來良好的前景。

3、　　 我們對河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合肝病科2005年2月至2010年2月門診及住院CHB患者進(jìn)行了回顧性分析,對比研究四種核苷(酸)類似物的療效及安全性,并全面收集了以PEG-IFNα為基礎(chǔ)的CHB抗病毒治療的臨床研究文獻(xiàn),對PEG-IFNα單用或聯(lián)合拉米夫定及單用普通干擾素或拉米夫定治療對HBsAg轉(zhuǎn)陰或血清學(xué)轉(zhuǎn)換效果進(jìn)行了meta分析,以為優(yōu)化CHB抗病毒治療方案提供參考依據(jù)。
　　 第一部分:核苷(酸)類似物治療慢

4、性乙型肝炎優(yōu)化策略的研究
　　 目的:對比分析四種核苷(酸)類似物治療慢性乙型肝炎的療效及安全性,以為臨床抗病毒治療策略的優(yōu)化提供科學(xué)依據(jù)。
　　 方法:依據(jù)2010年修訂的《慢性乙型肝炎防治指南》,選擇河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合肝病科2005年2月至2010年2月門診及住院CHB患者94例,其中,拉米夫定(100mg,1/日)治療31例,阿德福韋酯(10mg,1/日)治療25例,替比夫定(600mg,1/日)治療2

5、2例,恩替卡韋(0.5mg,1/日)治療16例,療程均為48周。治療前及治療第4、12、24、48周檢測肝功能、HBV DNA、HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-Hbe及抗-HBc,治療中記錄患者不良反應(yīng)及耐藥情況。采用SPSS13.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)量資料均以中位數(shù)表示,符合正態(tài)分布且方差齊的效應(yīng)值采用方差分析,不符合正態(tài)分布或方差不齊的效應(yīng)值采用秩和檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率表示,采用X2檢驗(yàn),P＜0.05為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

6、>　　 結(jié)果:核苷(酸)類似物治療CHB的療效分析包括生化學(xué)應(yīng)答、病毒學(xué)應(yīng)答和血清學(xué)應(yīng)答。耐藥的產(chǎn)生和不良反應(yīng)可影響患者依從性和療效。
　　 1.生化學(xué)應(yīng)答:拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋及替比夫定各組間ALT復(fù)常率無顯著差異(P＞0.05)。
　　 2.病毒學(xué)應(yīng)答:
　　 2.1.治療4、12、24、48周HBV DNA低于檢測下限比率:拉米夫定組依次為32.3％、61.3％、61.3％、71％;阿德福韋酯組

7、依次為8％、20％、40％、72％;恩替卡韋組依次為12.5％、81.3％、81.3％、87.5％;替比夫定組依次為18.2％、54.5％、77.3％、77.3％。其中治療12周,阿德福韋酯組與拉米夫定、恩替卡韋、替比夫定三組間具有顯著性差異(P=0.002,0.000,0.014);治療24周,阿德福韋酯組與恩替卡韋或替比夫定組間差異顯著(P=0.009,0.010),其余組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。
　　 2.2.

8、HBeAg陽性CHB患者治療4、12、24、48周HBV DNA低于檢測下限比率:拉米夫定組依次為29.2％、58.3％、58.3％、66.7％;阿德福韋酯組依次為0％、0％、33.3％、50％;恩替卡韋組依次為10％、70％、70％、80％;替比夫定組依次為11.8％、52.9％、76.5％、76.5％。其中治療12周,阿德福韋酯組與拉米夫定、恩替卡韋、替比夫定三組間具有顯著差異(P=0.001,0.001,0.003);治療24周,

9、阿德福韋酯組與替比夫定組間差異有顯著意義(P=0.029),其余組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。
　　 2.3.HBeAg陰性CHB患者治療4、12、24、48周HBV DNA低于檢測下限比率:拉米夫定組依次為42.9％、71.4％、71.4％、85.7％;阿德福韋酯組依次為15.4％、38.5％、46.2％、92.3％;恩替卡韋組依次為16.7％、100％、100％、100％;替比夫定組依次為40％、60％、80％

10、、80％。治療12和24周,阿德福韋酯組與恩替卡韋組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.018,0.044),其余組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。
　　 3.血清學(xué)應(yīng)答:HBeAg陽性患者治療24、48周HBeAg轉(zhuǎn)陰率:拉米夫定組為12.5％和25％;阿德福韋酯組為0％和25％;恩替卡韋組為50％和30％;替比夫定組為11.8％和17.6％;其中治療24周,恩替卡韋組HBeAg轉(zhuǎn)陰率顯著優(yōu)于拉米夫定和阿德福韋酯組(P＜0.0

11、5),其余組間比較無顯著性差異(P＞0.05)。HBeAg陽性患者治療24、48周HBeAg轉(zhuǎn)換率:拉米夫定組為4.2％和8.3％;阿德福韋酯組為0％和8.3％;恩替卡韋組為20％和30％;替比夫定組為5.9％和11.8％;各組間均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。
　　 4.安全性分析:阿德福韋酯組1例患者在12周出現(xiàn)腎損害,換用恩替卡韋后恢復(fù)正常;替比夫定組1例患者于用藥4周出現(xiàn)周圍神經(jīng)損害,表現(xiàn)為進(jìn)行性加重的雙足麻木,1例患者

12、在服藥48周出現(xiàn)肌痛;拉米夫定組和恩替卡韋組未見明顯不良反應(yīng)。拉米夫定組6例(18.75％)發(fā)生耐藥突變,其余各組均無耐藥突變的發(fā)生。
　　 結(jié)論:
　　 1.恩替卡韋、替比夫定及拉米夫定均可快速抑制HBV DNA復(fù)制,可用于高病毒載量CHB的抗病毒治療;
　　 2.阿德福韋酯起效較緩慢,可用于HBV DNA基線水平較低的CHB患者;
　　 3.隨著治療時(shí)間的延長,四種核苷(酸)類似物的抗病毒效果無顯著性

13、差異;
　　 4.耐藥檢測和治療方案的優(yōu)化可提高療效,改善預(yù)后。
　　 第二部分:聚乙二醇干擾素α為基礎(chǔ)抗病毒治療對慢性乙型肝炎血清HBsAg影響的Meta分析
　　 目的:通過Meta分析探討聚乙二醇干擾素α(PEG-IFNα)為基礎(chǔ)的抗病毒治療策略對HBsAg轉(zhuǎn)陰及血清學(xué)轉(zhuǎn)換的影響。
　　 方法:按照系統(tǒng)評價(jià)的原則制定檢索策略,電子檢索PubMed(1966～2010)、EMCC(西文生物醫(yī)學(xué)期刊文獻(xiàn)

14、服務(wù)系統(tǒng)1995～2010)、Cochran圖書館臨床對照試驗(yàn)資料庫(Issue3 of4,Jul2010)、CNKI(中國知網(wǎng)1979～2010)、CHKD(清華同方1994～2010),手工檢索已發(fā)表與未發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn),檢索時(shí)間截至2010年11月。由兩名評價(jià)者獨(dú)立選擇試驗(yàn)、提取數(shù)據(jù)、交叉核對和進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評估。以HBsAg轉(zhuǎn)陰或血清學(xué)轉(zhuǎn)換作為療效判定指標(biāo),采用Cochran圖書館提供的RevMan5.0.24.0軟件分別對PEG

15、-IFNα,PEG-IFNα聯(lián)合拉米夫定,普通干擾素和拉米夫定四種治療方案的效果進(jìn)行評價(jià),并按照干預(yù)措施及隨訪時(shí)間進(jìn)行亞組分析。
　　 結(jié)果:共納入14個(gè)研究,2682例慢性乙型肝炎患者,研究發(fā)現(xiàn)HBsAg轉(zhuǎn)陰及血清學(xué)轉(zhuǎn)換率
　　 1.PEG-IFNα聯(lián)合拉米夫定組顯著高于拉米夫定單藥治療組[OR=9.41,95％CI(1.18-74.94),P=0.03;OR=12.37,95％CI(1.60-95.44),P=0.0

16、2];但與PEG-IFNα單藥治療組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=1.16,95％CI(0.73-1.85),P=0.54;OR=1.07,95％CI(0.58-1.97),P=0.82];
　　 2.PEG-IFNα組高于普通干擾素組,尤以HBsAg轉(zhuǎn)陰率兩組間差異顯著[OR=4.95,95％CI(1.23-20.00),P=0.02];
　　 3.PEG-IFNα組HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率顯著優(yōu)于拉米夫定組[OR=14.5

17、9,95％CI(1.91-111.49),P=0.01]。
　　 結(jié)論:PEG-IFNα抗病毒治療有利于慢性乙型肝炎患者HBsAg轉(zhuǎn)陰或血清學(xué)轉(zhuǎn)換,而達(dá)到臨床治愈。無論HBeAg陽性還是陰性慢性乙型肝炎,在實(shí)現(xiàn)HBsAg轉(zhuǎn)陰或血清學(xué)轉(zhuǎn)換方面,PEG-IFNα為基礎(chǔ)的抗病毒方案顯著優(yōu)于普通干擾素及拉米夫定。盡管PEG-IFNα可產(chǎn)生較其他抗病毒藥物更高的HBsAg轉(zhuǎn)陰及轉(zhuǎn)換率,但其達(dá)到的HBsAg轉(zhuǎn)換率仍較低(約3-6％),因此,