慢性乙型肝炎治療的進展

1、慢性乙型肝炎抗病毒治療的進展,HBV感染的流行情況,?全世界HBV 感染者: 3.5億 ?中國HBV感染者: 1.2億 ? 慢性乙型肝炎: 3 000 萬 ? 20%可發(fā)展為肝硬化 ? 1%－5%可發(fā)展為肝癌,慢性乙型肝炎的特點,慢性乙型肝炎,HBV持續(xù)復制,肝臟病變持續(xù)存在和發(fā)展,,,,慢性乙型肝炎的抗HBV治療,一.干擾素α,二.核苷類似物,三.免疫調節(jié)劑 (一) 非特異性免疫調節(jié)劑

2、 胸腺肽、胸腺素α1 、左旋咪唑、中藥等。 (二) HBV特異性免疫調節(jié)劑 Pre-S2和S蛋白疫苗 CTL多肽疫苗 DNA疫苗,慢性乙型肝炎的總體治療目標,減輕肝細胞炎癥壞死及肝纖維化延緩和阻止疾病進展減少和防止肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生從而改善生活質量和延長存活時間最大限度地長期抑制或消除HBV,持續(xù)病毒復制是慢性乙肝病情進展的主要病因,,HBV DNA水平與肝癌的相關性,(臺灣

3、隊列研究:3851例HBsAg陽性者經13年隨訪),肝癌病死率與基線HBV病毒載量關系,,,1.00,,0.96,,0.92,,0.88,,0.84,,0.80,,0,,1,,2,,3,,4,,5,,6,,7,,8,,9,,10,,11,,12,生存分布函數(shù),生存時間 (年),HBV DNA < 103 cp/mL,,,,低水平HBV DNA1.6 x 103 - < 105 cp/mL RR = 1.8 (0.5-5.

4、8),高水平HBV DNA> 105 cp/mL RR = 9.9 (3.2-31.0),HBeAg和肝癌的關系,,,,,,,,,肝癌累積發(fā)生率 (%),0,HBsAg+HBeAg+,HBsAg+, HBeAg-,HBsAg-, HBeAg-,,,,,1,2,4,3,5,6,7,8,10 years,9,0,2,4,6,8,12,10,臺灣對11 893例乙肝病人的長期隨訪, 研究HBeAg和肝癌的關系,HBeAg轉換可以

5、有效減少肝硬化的發(fā)生率,1. Liaw YF et al. Hepatology 1988; 2. Liaw YF et al. 2005;3. Hsu et al. Hepatology 2002;,,,,,,肝硬化,例數(shù) %/年,,HBeAg (+)1 509 3 35 2.4 (+) ? (+)2 134 6.8 3.

6、5 (+) ? (-)2 74 6.8 1.5HBeAg 血清轉換3 269 8.6 21 0.9,狀態(tài),例數(shù),隨訪(年),抗病毒治療的一般適應證,,ALT ≥2×ULN 如用干擾素治療，ALT應

7、≤10×ULN， 血總膽紅素水平應<2×ULN；ALT <2 ×ULN 肝組織學：Knodell HAI ≥4， 或≥G2炎癥壞死HBV D

8、NA≥105 拷貝/ml (HBeAg陰性者為≥104 拷貝/ml)； 具有(1)并有(2) 或 (3) 的患者應進行抗病毒治療,,對達不到上述治療標準者，應監(jiān)測病情變化，如持續(xù)HBV DNA陽性，且ALT異常，可根據(jù)肝穿刺病理結果，如G2炎癥壞死需要抗病毒治療 。應注意排除由藥物、酒精和其他因素所致的A

9、LT升高也應排除因應用降酶藥物后ALT暫時性正常,?干擾素治療慢性乙型肝炎,普通?干擾素聚乙二醇干擾素,普通?-干擾素治療HBeAg陽性慢乙肝薈萃分析,,,,,,,,,,,,,,,,,37%,33%,8%,2%,17%,0,10,20,30,40,50,HBV DNA,<106 拷貝/mL,HBeAg 消失,HBsAg,陰性,,干擾素,,未治療,12%,對 15 個RCTs 的薈萃分析(837 例病人),IFN 5 to 10

10、 MIU 每周三次， 4 至 6個月,病人比例％,,,普通?-干擾素治療HBeAg陰性慢乙肝薈萃分析,HBV DNA -,n ALT,兩者都應答,HBsAg -,,,干擾素6-12 個月,對照組,,,,,,,,,,,,,,28%,29%,24%,2.5%,10%,0%,0%,6.4%,0,20,40,Hadziyannis et al, J Hepatol 1990; 11: S133-S136Fattovich et al, He

11、patology 1992; 15(4): 584-589Lok et al, Gastroenterology 2001;120:1835,,患者%,,,PEG-IFN ? -2a和普通干擾素治療比較,25%,39%,35%,33%,26%,35%,,,,IFN 4.5 MIU tiw,PEG-IFN a-2a 180ug qw,HBeAg轉陰率 (%),HBeAg轉陰率,n=46,n=51,n=51,n=51,HBV DNA轉

12、陰率,ALT正常率,HBeAg轉換率,25%,25%,n=46,n=46,n=51,n=46,PEG-IFN ? -2a治療的聯(lián)合應答率* 顯著優(yōu)于普通干擾素,12%,28%,24%?,獲得應答的病人* (%),4.5 MIU IFN?-2a,n=51,n=46,所有劑量組,n=143,?P=0.036,Cooksley et al. JVH 2003,干擾素治療能顯著減輕肝組織炎癥Knodell指數(shù)下降,Hepatolog

13、y, 1997,26:1621-1625,,,,,,,,,,,,,,,,,10.3,9.3,5.3,9.8,0,2,4,6,8,10,12,背景資料42例慢性乙肝患者6MU, tiw ×24月隨訪12月以上,*治療組治療前后對比P=0.01,干擾素 對照組治對照組療組 對照組 對照組對照組 對照組,干擾素治療患者的生存率更高,累

14、積生存率 (%),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0 2 4 6 8 10 12

15、 (年份),50,75,100,治療組,P=0.018,對照組,隨訪時間（年）,Hepatology, 1999,29:971-975,,,干擾素治療患者原發(fā)性肝癌發(fā)生率降低,HCC累積發(fā)病率 (%),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,50,25,0

16、 2 4 6 8 10 12 (年份),對照組,P=0.013,治療組,隨訪時間（年）,Hepatology,

17、1999,29:971-975,,干擾素治療慢性乙型肝炎,根據(jù)5項長期隨訪（5-10年）研究結果： 干擾素治療完全應答者的長期持續(xù)應答率： 80%-90%, HBsAg陰轉率：25%-65%，但亞洲患者極少陰轉 Korenman J et al, Ann Intern Med 1991;114:629 Lau DT,et al, Gastroenterology 1997;113:1660 niede

18、rau,c et al, N Engl J Med 1996;334:1422 Lok ASF,et al, Gastroenterology 1993;105:1833 Lin SM, et al, Hepatology 1999;29:976,N Eng J Med 1996;334:1422Gastroenterology 1997;113:1660Hepatology 1997;26:1338Hepatol

19、ogy 1999;30:257,Gastroenterology 1993;105:1833Hepatology 1999;29:971Hepatology 1997;26:1621,干擾素治療慢性乙肝小結,持久完全應答率： 20-40% 幾點共識： ● 適應證：ALT升高(>3-5?ULN)、HBeAg和HBV DNA陽性的慢性乙型肝炎 ● 禁忌證：重型肝炎和失代償期肝硬

20、化 ● 不宜用于慢性HBV攜帶者和HBeAg陰性的慢性乙型肝炎 ● 劑量和療程：5MU tiw , 療程：6個月 ● 完全應答者多數(shù)可獲持久療效 ● 干擾素應答者可降低肝硬化和肝細胞性肝癌的發(fā)生 ● 不良反應較多、較大,,核苷(酸)類似物,拉米夫定阿德福韋酯恩替卡韋替比夫定,拉米夫定治療HBeAg陽性慢乙肝5年結果,,,,,,,,,,,,,,,,,,,27,37,54,56,63,38,42,65,69,77

21、,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,1,2,3,4,5,療程（年）,HBeAg血清轉換患者(%),,,,,ALT ? 1 ? ULN (n = 41),ALT ? 2 ? ULN (n = 26),,,拉米夫定治療HBeAg陰性患者4年,Gaia et al. Aliment Pharmacol Ther. 2004; 20: 287.,患者%,月,22,74,42,94,n =,,,,,,,,,,,,,83

22、,66,60,39,8,34,40,59,0,100,12,24,36,48,,,,75,50,25,N = 94,0/7 肝癌應答者中,,拉米夫定長期治療可延緩疾病進展,野生型 (n=221),YMDD變異 (n=209) (49%),,,隨機化之后的時間 (月),,,,,,,0,5,10,15,20,25,,,,,,,,0,6,12,18,24,30,36,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

23、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,安慰劑 (n=215),,,YMDD變異,,野生型,,安慰劑,,5%,,13%,,21%,,疾病進展的患者比例%,阿德福韋酯治療HBeAg陽性慢性乙肝,Marcellin P et al. 2004 AASLD; Abstract 1135,ALT 復常

24、,HBV DNA < 3 log copies/ml,HBeAg陰轉,HBeAg 血清轉換,(PCR方法< 1000 copies/mL),,,%,阿德福韋酯治療HBeAg陰性慢性乙肝5年研究結果 (ITT),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,68%,75%,71%,72%,77%,67%,78%,75%,0,20,40,60,80,100,患者 (%),血清HBV DNA < 1000 拷貝/mL,

25、ALT 正?；?治療時間 (周),48,96,144,192,48,96,144,192,n: 69 58 69 65 55 64 53 64 59 55,67%,240,69%,240,恩替卡韋治療48周時HBV DNA< 300 c/mL,ETV (n=354) LVD (n=355),ETV (n=325) LVD (n=313)

26、,ETV (n=141) LVD (n=145),,,67,患者比例 ％,36,90,72,19,1,P < 0.001 P < 0.001 P < 0.0001,初治 eAg+,初治 eAg-,LVD失效 eAg+,,,,,TT Chang NEJM 354(10), Mar 9, 2006: 1001

27、-1010 CLLai. NEJM 354(10), Mar 9, 2006: 1012－1020,恩替卡韋治療48周時組織學改善情況,ETV (n=314) LVD (n=314),ETV (n=296) LVD (n=287),ETV (n=124) LVD (n=116),,,72,患者比例 ％,62,70,61,55,28,P = 0.009

28、P = 0.01 P < 0.0001,初治 eAg+,初治 eAg-,LVD失效 eAg+,,,,,恩替卡韋治療HBeAg陽性慢乙肝48周和96周時HBeAg血清轉換比例,,,P = 0.33,,LVD,,ETV,患者比例 ％,48周時,96周時,替比夫定治療且未出現(xiàn)基因型耐藥HBeAg陽性慢性乙肝患者,累積e抗原血清學轉換率（%）,GLOBE與015研究中，HBe

29、Ag陽性和HBeAg陰性CHB患者應用替比夫定或拉米夫定治療2年。在這兩項研究接受替比夫定治療的患者中入組847名患者繼續(xù)替比夫定治療2年（2303研究），統(tǒng)計HBeAg陽性且未出現(xiàn)基因型耐藥患者中累積HBeAg血清學轉換率。,替比夫定治療至4年患者的e抗原血清學轉換率逐年增加,替比夫定一年的HBeAg血清學轉換率達25%,HBeAg 血清學轉換率(%),* 亞洲人群數(shù)據(jù),目前中國上市的核苷（酸）類似物共有四種。我們對其大型臨床研究中1

30、年的e抗原血清學轉換數(shù)據(jù)進行對比。素比伏®顯示出了高e抗原血清學轉換的優(yōu)勢。,1年,均為ITT分析，非頭對頭比較,核苷(酸)類似物治療慢性乙型肝炎的療程,目前抗病毒藥物特點比較,,核苷（酸）類似物口服給藥抑制病毒作用強不良反應少而輕微可用于肝功能失代償者療程相對不固定HBeAg血清學轉換率低療效不夠持久長期應用可產生耐藥變異停藥后可出現(xiàn)病情惡化,? 干擾素療程相對固定HBeAg血清學轉換率較高療效

31、相對持久耐藥變異較少需要注射給藥不良反應較明顯不適于肝功能失代償者,慢性乙型肝炎抗毒治療存在的問題,1.療效不滿意 ⑴ 抑制HBV復制，很難消除HBV ⑵ 免疫耐受 ⑶ HBVcccDNA很難清除 ⑷ 病毒變異，對抗病毒藥耐藥 ⑸ HBV DNA與宿主細胞整合 2.不良反應3.治療費用較高,研制新的有效、低毒的抗HBV藥及治療方法：PEG-干擾素，新的核苷類似物，治療性疫苗(多肽疫苗、蛋白質疫苗、DNA