慢性乙型肝炎治療的進(jìn)展

1、慢性乙型肝炎抗病毒治療的進(jìn)展,HBV感染的流行情況,?全世界HBV 感染者: 3.5億 ?中國(guó)HBV感染者: 1.2億 ? 慢性乙型肝炎: 3 000 萬(wàn) ? 20%可發(fā)展為肝硬化 ? 1%－5%可發(fā)展為肝癌,慢性乙型肝炎的特點(diǎn),慢性乙型肝炎,HBV持續(xù)復(fù)制,肝臟病變持續(xù)存在和發(fā)展,,,,慢性乙型肝炎的抗HBV治療,一.干擾素α,二.核苷類似物,三.免疫調(diào)節(jié)劑 (一) 非特異性免疫調(diào)節(jié)劑

2、 胸腺肽、胸腺素α1 、左旋咪唑、中藥等。 (二) HBV特異性免疫調(diào)節(jié)劑 Pre-S2和S蛋白疫苗 CTL多肽疫苗 DNA疫苗,慢性乙型肝炎的總體治療目標(biāo),減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化延緩和阻止疾病進(jìn)展減少和防止肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生從而改善生活質(zhì)量和延長(zhǎng)存活時(shí)間最大限度地長(zhǎng)期抑制或消除HBV,持續(xù)病毒復(fù)制是慢性乙肝病情進(jìn)展的主要病因,,HBV DNA水平與肝癌的相關(guān)性,(臺(tái)灣

3、隊(duì)列研究:3851例HBsAg陽(yáng)性者經(jīng)13年隨訪),肝癌病死率與基線HBV病毒載量關(guān)系,,,1.00,,0.96,,0.92,,0.88,,0.84,,0.80,,0,,1,,2,,3,,4,,5,,6,,7,,8,,9,,10,,11,,12,生存分布函數(shù),生存時(shí)間 (年),HBV DNA < 103 cp/mL,,,,低水平HBV DNA1.6 x 103 - < 105 cp/mL RR = 1.8 (0.5-5.

4、8),高水平HBV DNA> 105 cp/mL RR = 9.9 (3.2-31.0),HBeAg和肝癌的關(guān)系,,,,,,,,,肝癌累積發(fā)生率 (%),0,HBsAg+HBeAg+,HBsAg+, HBeAg-,HBsAg-, HBeAg-,,,,,1,2,4,3,5,6,7,8,10 years,9,0,2,4,6,8,12,10,臺(tái)灣對(duì)11 893例乙肝病人的長(zhǎng)期隨訪, 研究HBeAg和肝癌的關(guān)系,HBeAg轉(zhuǎn)換可以

5、有效減少肝硬化的發(fā)生率,1. Liaw YF et al. Hepatology 1988; 2. Liaw YF et al. 2005;3. Hsu et al. Hepatology 2002;,,,,,,肝硬化,例數(shù) %/年,,HBeAg (+)1 509 3 35 2.4 (+) ? (+)2 134 6.8 3.

6、5 (+) ? (-)2 74 6.8 1.5HBeAg 血清轉(zhuǎn)換3 269 8.6 21 0.9,狀態(tài),例數(shù),隨訪(年),抗病毒治療的一般適應(yīng)證,,ALT ≥2×ULN 如用干擾素治療，ALT應(yīng)

7、≤10×ULN， 血總膽紅素水平應(yīng)<2×ULN；ALT <2 ×ULN 肝組織學(xué)：Knodell HAI ≥4， 或≥G2炎癥壞死HBV D

8、NA≥105 拷貝/ml (HBeAg陰性者為≥104 拷貝/ml)； 具有(1)并有(2) 或 (3) 的患者應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療,,對(duì)達(dá)不到上述治療標(biāo)準(zhǔn)者，應(yīng)監(jiān)測(cè)病情變化，如持續(xù)HBV DNA陽(yáng)性，且ALT異常，可根據(jù)肝穿刺病理結(jié)果，如G2炎癥壞死需要抗病毒治療 。應(yīng)注意排除由藥物、酒精和其他因素所致的A

9、LT升高也應(yīng)排除因應(yīng)用降酶藥物后ALT暫時(shí)性正常,?干擾素治療慢性乙型肝炎,普通?干擾素聚乙二醇干擾素,普通?-干擾素治療HBeAg陽(yáng)性慢乙肝薈萃分析,,,,,,,,,,,,,,,,,37%,33%,8%,2%,17%,0,10,20,30,40,50,HBV DNA,<106 拷貝/mL,HBeAg 消失,HBsAg,陰性,,干擾素,,未治療,12%,對(duì) 15 個(gè)RCTs 的薈萃分析(837 例病人),IFN 5 to 10

10、 MIU 每周三次， 4 至 6個(gè)月,病人比例％,,,普通?-干擾素治療HBeAg陰性慢乙肝薈萃分析,HBV DNA -,n ALT,兩者都應(yīng)答,HBsAg -,,,干擾素6-12 個(gè)月,對(duì)照組,,,,,,,,,,,,,,28%,29%,24%,2.5%,10%,0%,0%,6.4%,0,20,40,Hadziyannis et al, J Hepatol 1990; 11: S133-S136Fattovich et al, He

11、patology 1992; 15(4): 584-589Lok et al, Gastroenterology 2001;120:1835,,患者%,,,PEG-IFN ? -2a和普通干擾素治療比較,25%,39%,35%,33%,26%,35%,,,,IFN 4.5 MIU tiw,PEG-IFN a-2a 180ug qw,HBeAg轉(zhuǎn)陰率 (%),HBeAg轉(zhuǎn)陰率,n=46,n=51,n=51,n=51,HBV DNA轉(zhuǎn)

12、陰率,ALT正常率,HBeAg轉(zhuǎn)換率,25%,25%,n=46,n=46,n=51,n=46,PEG-IFN ? -2a治療的聯(lián)合應(yīng)答率* 顯著優(yōu)于普通干擾素,12%,28%,24%?,獲得應(yīng)答的病人* (%),4.5 MIU IFN?-2a,n=51,n=46,所有劑量組,n=143,?P=0.036,Cooksley et al. JVH 2003,干擾素治療能顯著減輕肝組織炎癥Knodell指數(shù)下降,Hepatolog

13、y, 1997,26:1621-1625,,,,,,,,,,,,,,,,,10.3,9.3,5.3,9.8,0,2,4,6,8,10,12,背景資料42例慢性乙肝患者6MU, tiw ×24月隨訪12月以上,*治療組治療前后對(duì)比P=0.01,干擾素 對(duì)照組治對(duì)照組療組 對(duì)照組 對(duì)照組對(duì)照組 對(duì)照組,干擾素治療患者的生存率更高,累

14、積生存率 (%),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0 2 4 6 8 10 12

15、 (年份),50,75,100,治療組,P=0.018,對(duì)照組,隨訪時(shí)間（年）,Hepatology, 1999,29:971-975,,,干擾素治療患者原發(fā)性肝癌發(fā)生率降低,HCC累積發(fā)病率 (%),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,50,25,0

16、 2 4 6 8 10 12 (年份),對(duì)照組,P=0.013,治療組,隨訪時(shí)間（年）,Hepatology,

17、1999,29:971-975,,干擾素治療慢性乙型肝炎,根據(jù)5項(xiàng)長(zhǎng)期隨訪（5-10年）研究結(jié)果： 干擾素治療完全應(yīng)答者的長(zhǎng)期持續(xù)應(yīng)答率： 80%-90%, HBsAg陰轉(zhuǎn)率：25%-65%，但亞洲患者極少陰轉(zhuǎn) Korenman J et al, Ann Intern Med 1991;114:629 Lau DT,et al, Gastroenterology 1997;113:1660 niede

18、rau,c et al, N Engl J Med 1996;334:1422 Lok ASF,et al, Gastroenterology 1993;105:1833 Lin SM, et al, Hepatology 1999;29:976,N Eng J Med 1996;334:1422Gastroenterology 1997;113:1660Hepatology 1997;26:1338Hepatol

19、ogy 1999;30:257,Gastroenterology 1993;105:1833Hepatology 1999;29:971Hepatology 1997;26:1621,干擾素治療慢性乙肝小結(jié),持久完全應(yīng)答率： 20-40% 幾點(diǎn)共識(shí)： ● 適應(yīng)證：ALT升高(>3-5?ULN)、HBeAg和HBV DNA陽(yáng)性的慢性乙型肝炎 ● 禁忌證：重型肝炎和失代償期肝硬

20、化 ● 不宜用于慢性HBV攜帶者和HBeAg陰性的慢性乙型肝炎 ● 劑量和療程：5MU tiw , 療程：6個(gè)月 ● 完全應(yīng)答者多數(shù)可獲持久療效 ● 干擾素應(yīng)答者可降低肝硬化和肝細(xì)胞性肝癌的發(fā)生 ● 不良反應(yīng)較多、較大,,核苷(酸)類似物,拉米夫定阿德福韋酯恩替卡韋替比夫定,拉米夫定治療HBeAg陽(yáng)性慢乙肝5年結(jié)果,,,,,,,,,,,,,,,,,,,27,37,54,56,63,38,42,65,69,77

21、,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,1,2,3,4,5,療程（年）,HBeAg血清轉(zhuǎn)換患者(%),,,,,ALT ? 1 ? ULN (n = 41),ALT ? 2 ? ULN (n = 26),,,拉米夫定治療HBeAg陰性患者4年,Gaia et al. Aliment Pharmacol Ther. 2004; 20: 287.,患者%,月,22,74,42,94,n =,,,,,,,,,,,,,83

22、,66,60,39,8,34,40,59,0,100,12,24,36,48,,,,75,50,25,N = 94,0/7 肝癌應(yīng)答者中,,拉米夫定長(zhǎng)期治療可延緩疾病進(jìn)展,野生型 (n=221),YMDD變異 (n=209) (49%),,,隨機(jī)化之后的時(shí)間 (月),,,,,,,0,5,10,15,20,25,,,,,,,,0,6,12,18,24,30,36,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

23、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,安慰劑 (n=215),,,YMDD變異,,野生型,,安慰劑,,5%,,13%,,21%,,疾病進(jìn)展的患者比例%,阿德福韋酯治療HBeAg陽(yáng)性慢性乙肝,Marcellin P et al. 2004 AASLD; Abstract 1135,ALT 復(fù)常

24、,HBV DNA < 3 log copies/ml,HBeAg陰轉(zhuǎn),HBeAg 血清轉(zhuǎn)換,(PCR方法< 1000 copies/mL),,,%,阿德福韋酯治療HBeAg陰性慢性乙肝5年研究結(jié)果 (ITT),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,68%,75%,71%,72%,77%,67%,78%,75%,0,20,40,60,80,100,患者 (%),血清HBV DNA < 1000 拷貝/mL,

25、ALT 正?；?治療時(shí)間 (周),48,96,144,192,48,96,144,192,n: 69 58 69 65 55 64 53 64 59 55,67%,240,69%,240,恩替卡韋治療48周時(shí)HBV DNA< 300 c/mL,ETV (n=354) LVD (n=355),ETV (n=325) LVD (n=313)

26、,ETV (n=141) LVD (n=145),,,67,患者比例 ％,36,90,72,19,1,P < 0.001 P < 0.001 P < 0.0001,初治 eAg+,初治 eAg-,LVD失效 eAg+,,,,,TT Chang NEJM 354(10), Mar 9, 2006: 1001

27、-1010 CLLai. NEJM 354(10), Mar 9, 2006: 1012－1020,恩替卡韋治療48周時(shí)組織學(xué)改善情況,ETV (n=314) LVD (n=314),ETV (n=296) LVD (n=287),ETV (n=124) LVD (n=116),,,72,患者比例 ％,62,70,61,55,28,P = 0.009

28、P = 0.01 P < 0.0001,初治 eAg+,初治 eAg-,LVD失效 eAg+,,,,,恩替卡韋治療HBeAg陽(yáng)性慢乙肝48周和96周時(shí)HBeAg血清轉(zhuǎn)換比例,,,P = 0.33,,LVD,,ETV,患者比例 ％,48周時(shí),96周時(shí),替比夫定治療且未出現(xiàn)基因型耐藥HBeAg陽(yáng)性慢性乙肝患者,累積e抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換率（%）,GLOBE與015研究中，HBe

29、Ag陽(yáng)性和HBeAg陰性CHB患者應(yīng)用替比夫定或拉米夫定治療2年。在這兩項(xiàng)研究接受替比夫定治療的患者中入組847名患者繼續(xù)替比夫定治療2年（2303研究），統(tǒng)計(jì)HBeAg陽(yáng)性且未出現(xiàn)基因型耐藥患者中累積HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率。,替比夫定治療至4年患者的e抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換率逐年增加,替比夫定一年的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率達(dá)25%,HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換率(%),* 亞洲人群數(shù)據(jù),目前中國(guó)上市的核苷（酸）類似物共有四種。我們對(duì)其大型臨床研究中1

30、年的e抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換數(shù)據(jù)進(jìn)行對(duì)比。素比伏®顯示出了高e抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換的優(yōu)勢(shì)。,1年,均為ITT分析，非頭對(duì)頭比較,核苷(酸)類似物治療慢性乙型肝炎的療程,目前抗病毒藥物特點(diǎn)比較,,核苷（酸）類似物口服給藥抑制病毒作用強(qiáng)不良反應(yīng)少而輕微可用于肝功能失代償者療程相對(duì)不固定HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率低療效不夠持久長(zhǎng)期應(yīng)用可產(chǎn)生耐藥變異停藥后可出現(xiàn)病情惡化,? 干擾素療程相對(duì)固定HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率較高療效

31、相對(duì)持久耐藥變異較少需要注射給藥不良反應(yīng)較明顯不適于肝功能失代償者,慢性乙型肝炎抗毒治療存在的問(wèn)題,1.療效不滿意 ⑴ 抑制HBV復(fù)制，很難消除HBV ⑵ 免疫耐受 ⑶ HBVcccDNA很難清除 ⑷ 病毒變異，對(duì)抗病毒藥耐藥 ⑸ HBV DNA與宿主細(xì)胞整合 2.不良反應(yīng)3.治療費(fèi)用較高,研制新的有效、低毒的抗HBV藥及治療方法：PEG-干擾素，新的核苷類似物，治療性疫苗(多肽疫苗、蛋白質(zhì)疫苗、DNA