慢性乙型肝炎的診斷與治療

1、慢性乙型肝炎的診斷與治療 鄖西縣人民醫(yī)院感染科 宋方敏,乙型肝炎 HBV,DNA病毒，主要經(jīng)血液傳播，在我國(guó)以母嬰傳播和醫(yī)源性傳播為主。胎兒和嬰幼兒時(shí)期的感染極易轉(zhuǎn)為慢性并持續(xù)終生。疾病進(jìn)展后期常發(fā)展為肝硬化和肝癌。乙型肝炎是目前我國(guó)慢性肝病的主要病因，也是導(dǎo)致肝硬化和肝

2、癌的主要病因。,,,慢性乙型肝炎的診斷進(jìn)展,慢性乙型肝炎的病毒學(xué)診斷,兩對(duì)半,,,,HBsAg：乙肝病毒現(xiàn)癥感染標(biāo)志；抗-HBs：乙肝痊愈，產(chǎn)生保護(hù)性抗體；HBeAg：乙肝病毒復(fù)制指標(biāo)；抗-HBe：乙肝病毒復(fù)制低下；抗-HBc：乙肝病毒既往感染或現(xiàn)癥感染；,,HBV DNA：是乙肝病毒存在和復(fù)制的直接證據(jù),HBsAg＋HBeAg＋抗-HBc,俗稱“ 大三陽(yáng)”，提示病毒復(fù)制活躍，病毒數(shù)量多，傳染性強(qiáng)。 這種組合90％以上呈

3、HBV DNA強(qiáng)陽(yáng)性。,,,HBsAg＋抗-HBe＋抗-HBc,俗稱“ 小三陽(yáng)”。 多數(shù)情況下提示病毒復(fù)制低下，病毒數(shù)量少，傳染性低。但認(rèn)為“ 小三陽(yáng)”沒(méi)有傳染性是錯(cuò)誤的。 在出現(xiàn)了病毒前 C 區(qū)基因變異的情況下，“ 小三陽(yáng)”時(shí)仍然可能有較高的病毒復(fù)制，應(yīng)予注意。如“ 小三陽(yáng)”伴有HBV DNA強(qiáng)陽(yáng)性，一般認(rèn)為是發(fā)生了前C區(qū)突變。,單純抗-HBc陽(yáng)性,單純抗-HBc陽(yáng)性不診斷現(xiàn)癥乙肝病毒感染， 一般

4、首先考慮隱性乙肝病毒感染痊愈者。如持續(xù)抗-HBc高滴度伴肝功能損害，可化驗(yàn)HBV DNA(PCR)以排除是否存在現(xiàn)癥乙肝病毒感染。必要時(shí)行肝活檢檢測(cè)肝組織內(nèi)的病毒。,,單純抗-HBs陽(yáng)性,僅見(jiàn)于乙肝疫苗注射后，提示疫苗免疫成功，已產(chǎn)生對(duì)乙肝的保護(hù)力。當(dāng)抗-HBs滴度超過(guò)10mIU時(shí)有較好的保護(hù)力。,抗-HBs＋抗-HBc,乙肝病毒感染的恢復(fù)期和痊愈期，提示對(duì)乙肝病毒產(chǎn)生了永久的免疫力。,HBV DNA的復(fù)制,乙型肝炎病毒

5、屬逆轉(zhuǎn)錄病毒，同HIV一樣，在其復(fù)制過(guò)程中有逆轉(zhuǎn)錄步驟。即先將有缺口的DNA正鏈修補(bǔ)完整，再以該鏈為模板，在其自身的DNA聚合酶的作用下合成RNA鏈，最后以RNA為模板，在逆轉(zhuǎn)錄酶的作用下合成病毒的DNA。,乙型肝炎病毒指標(biāo)檢測(cè)的臨床意義,HBV DNA 的臨床意義很重要，它的存在和量的多少直接反映了病毒復(fù)制水平的高低和病毒數(shù)量的多少，它是乙肝治療過(guò)程中必須觀察的重要指標(biāo)之一。現(xiàn)在多以定量方法檢測(cè)HBV DNA水平。,

6、,,復(fù)制,,,藥物,機(jī)體免疫系統(tǒng),,,,,,,,,變異,病毒,在機(jī)體免疫系統(tǒng)和藥物的雙重壓力之下，病毒發(fā)生了各種各樣的基因變異。,乙肝病毒的變異,病毒基因前C區(qū)突變：HBeAg不能產(chǎn)生,,,,,C 區(qū),前C區(qū),,,,信號(hào)肽,HBcAg,HBeAg,乙肝病毒前C區(qū)突變,,,,,,,C 區(qū),前C區(qū),,,,信號(hào)肽,HBeAg,,1896 G-A, 形成終止密碼子,,,,,,HBcAg,,HBeAg不能產(chǎn)生，血清中出現(xiàn)

7、抗-HBe。HBcAg的產(chǎn)生不受影響，病毒繼續(xù)復(fù)制。,,,乙肝病毒前C區(qū)突變,前C區(qū)突變的診斷與臨床意義,1. 臨床診斷： （1）HBeAg陰性，抗-HBe陽(yáng)性； （2）HBV DNA強(qiáng)陽(yáng)性（定量高滴度）；2. 病毒基因的序列分析； 我國(guó)乙肝患者中前C區(qū)突變的比例不高，大約20 ~30%。發(fā)生前C區(qū)突變后，常出現(xiàn)病情的加重， 并加大治療的難度，使療程延長(zhǎng)。,S基因的變異,S基因的變異常常導(dǎo)致HBsAg

8、不能被常規(guī)方法測(cè)出。這時(shí)血清學(xué)檢查HBsAg陰性，抗-HBs陽(yáng)性?？?HBc陽(yáng)性。 HBV DNA檢測(cè)可能為陽(yáng)性或陰性。高靈敏度的 PCR方法檢測(cè)DNA多為陽(yáng)性。肝活檢進(jìn)行免疫組化檢測(cè)肝細(xì)胞內(nèi)的HBcAg和HBsAg，常有助于診斷。,病毒性肝炎的發(fā)病機(jī)制,乙型肝炎,,乙肝病毒的存在和復(fù)制并不直接造成肝細(xì)胞的破壞。當(dāng)乙肝病毒入侵肝臟后，進(jìn)入肝細(xì)胞進(jìn)行復(fù)制，同時(shí)病毒的某些抗原成分在肝細(xì)胞膜的表面表達(dá)，表達(dá)的抗原成分激活宿主

9、的免疫系統(tǒng)，包括細(xì)胞免疫和體液免疫。,病毒性肝炎的發(fā)病機(jī)制,免疫系統(tǒng)識(shí)別表達(dá)的抗原成分，并對(duì)之進(jìn)行攻擊。由于受感染的肝細(xì)胞膜表面有病毒的抗原表達(dá)，所以也受到免疫系統(tǒng)的攻擊，導(dǎo)致肝細(xì)胞的變性壞死。,乙型肝炎,,乙型肝炎,病毒性肝炎的發(fā)病機(jī)制,,肝細(xì)胞的損傷程度與病毒滴度的高低無(wú)平行關(guān)系，而與免疫系統(tǒng)的功能密切相關(guān)。免疫功能 ( 指對(duì)乙肝的特異性免疫功能 ) 低下時(shí)表現(xiàn)為免疫耐受，肝臟可以完全沒(méi)有損傷。當(dāng)免疫系統(tǒng)被激活后，

10、則肝細(xì)胞的損傷程度與病毒滴度有一定關(guān)系。,病毒性肝炎的發(fā)病機(jī)制,乙型肝炎,,在慢性乙型肝炎時(shí)，患者的免疫系統(tǒng)在攻擊病毒時(shí)，造成了受感染的肝細(xì)胞同時(shí)被破壞，轉(zhuǎn)氨酶從肝細(xì)胞內(nèi)釋放導(dǎo)致血清中轉(zhuǎn)氨酶活性升高。所以ALT的升高既是肝臟損傷的標(biāo)志，也是免疫系統(tǒng)功能激活，正在攻擊病毒的標(biāo)志。,乙型肝炎,病毒性肝炎的發(fā)病機(jī)制,,所以免疫系統(tǒng)攻擊病毒具有兩面性，既攻擊了病毒導(dǎo)致病毒滴度不同程度的下降，同時(shí)又導(dǎo)致了肝細(xì)胞的變性和壞死并伴有

11、肝纖維化的發(fā)生。,慢型乙型肝炎的治療進(jìn)展,慢性乙型肝炎的治療目標(biāo),1. 抑制病毒復(fù)制，減輕肝臟的炎癥反應(yīng)， 促進(jìn)肝細(xì)胞的修復(fù)；2. 減輕肝臟的纖維化，減少肝硬化的發(fā)生；3. 預(yù)防肝癌的發(fā)生。,慢性乙型肝炎的治療原則,1. 乙肝病毒無(wú)癥狀攜帶者暫不治療；2. 乙型肝炎的靜止期 (肝功能正常)時(shí)暫 不治療；3. 凡肝功能不正常者 (轉(zhuǎn)氨酶升高)或其 他檢查發(fā)現(xiàn)肝損害較重，肝病進(jìn)展較 快者必須治療；,治

12、療的主要觀察指標(biāo)有三：1. 肝功能復(fù)常；2. 病毒復(fù)制指標(biāo)的陰轉(zhuǎn)；3. 肝臟組織學(xué)改善。,慢性乙型肝炎的治療原則,治療慢性乙型肝炎的藥物,保肝藥：大部分是中草藥，也有些西藥。 對(duì)于改善肝病癥狀，降低轉(zhuǎn)氨酶，減 輕黃疸有一定作用；抗病毒藥：主要是西藥，種類很少，有較 強(qiáng)的抗病毒效果，但不能根除病毒， 停藥后容易反跳。,免疫調(diào)節(jié)藥：如胸腺肽等。作為輔助用

13、 藥，可增強(qiáng)抗病毒藥物的療效。抗肝纖維化藥物：種類很少，療效不確 切，是將來(lái)研究的方向。,治療慢性乙型肝炎的藥物,慢性乙肝的抗病毒治療,一. 干擾素；二. 核苷類似物； 干擾素和抗病毒核苷類似物是目前公認(rèn)的抗病毒療效最強(qiáng)的藥物。其它藥物如苦參素、胸腺肽、中草藥等也有一定的抗病毒作用，但有效率低，重復(fù)性差。,a-干擾素 Interferon-a,定義：干擾素是在干擾素誘生因子作用

14、 下由細(xì)胞所產(chǎn)生的一類細(xì)胞因子。 它是一組蛋白質(zhì)，具有很強(qiáng)的生 物學(xué)活性。干擾素于1957年被發(fā)現(xiàn)，是機(jī)體產(chǎn)生的最主要的抗病毒物質(zhì)。,干擾素基礎(chǔ)知識(shí),干擾素的分類：根據(jù)干擾素的來(lái)源和結(jié)構(gòu)，可分為4種：即a, b, g, w。a, b和w干擾素由單一肽鏈組成，也稱為 型干擾素。 g干擾素為雙肽鏈結(jié)構(gòu)，稱為 II 型干擾素。,a干擾素：幾乎所有的細(xì)胞都可以產(chǎn)生a-干

15、 擾素，但以白細(xì)胞為主。a-干擾 素有二十幾個(gè)亞型，如a-1b, a-2a, a-2b等等。是抗病毒活性最強(qiáng)的干 擾素。目前我國(guó)臨床使用的主要是 這種干擾素。,干擾素基礎(chǔ)知識(shí),干擾素的主要生物學(xué)作用,抗病毒；免疫調(diào)節(jié)；抗增殖；,干擾素的主要生物學(xué)作用,抗病毒作用：干

16、擾素具有直接和間接抗病毒作用。其直接抗病毒機(jī)制是干擾素細(xì)胞表面的受體結(jié)合后，誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生多種具有抗病毒活性的效應(yīng)蛋白，最典型的效應(yīng)蛋白就是2`-5`寡腺苷酸合成酶(2`-5`AS)。 該酶可誘導(dǎo)產(chǎn)生一種RNA酶，后者可直接裂解病毒的RNA。,干擾素的主要生物學(xué)作用,間接抗病毒活性表現(xiàn)為通過(guò)增強(qiáng)免疫系統(tǒng)的功能，間接抑制和殺傷病毒。間接抗病毒活性發(fā)揮作用較慢。,干擾素的主要生物學(xué)作用,免疫調(diào)節(jié)：主要表現(xiàn)為增強(qiáng)作用，如增強(qiáng)K細(xì)

17、胞、NK 細(xì)胞的殺傷活性，促進(jìn)淋巴細(xì)胞釋放淋巴因子等。但有時(shí)也可表現(xiàn)為雙向調(diào)節(jié)，例如g干擾素就可以用來(lái)治療自身免疫性疾病。,干擾素的主要生物學(xué)作用,抗增殖：干擾素具有很強(qiáng)的抗腫瘤活性，但對(duì)于一些正常生理狀況下增生旺盛的細(xì)胞如骨髓細(xì)胞等也有抑制作用。長(zhǎng)期應(yīng)用干擾素后可出現(xiàn)類似化療的副作用，如白細(xì)胞和血小板的下降，脫發(fā)等。但一般較輕，且多為暫時(shí)性。,干擾素的應(yīng)用,慢性乙型肝炎 治療目的： 1. 抑制病毒復(fù)制

18、，減輕肝臟的炎癥反應(yīng)； 2. 減輕肝臟的纖維化，減少肝硬化的發(fā)生； 3. 預(yù)防肝癌； 治療對(duì)象：中度以上的慢性乙肝病人；肝病進(jìn) 展快；一般保肝治療效果不好，病毒復(fù)制活 躍；有肝硬化、肝癌家族史者；,37%,17%,33%,12%,干擾素治療效果評(píng)價(jià),HBV DNA陰轉(zhuǎn)率,HBeAg陰轉(zhuǎn)率,干擾素治療效果評(píng)價(jià),18%,7.8%,HBeAg血清轉(zhuǎn)換率

19、 HBsAg陰轉(zhuǎn)率(白種人),干擾素治療效果評(píng)價(jià),干擾素對(duì)HBeAg陰性慢性乙肝病人的療效：治療結(jié)束時(shí)的HBV DNA陰轉(zhuǎn)率為38~90%隨訪12個(gè)月時(shí)的HBV DNA陰轉(zhuǎn)率為10~47%遠(yuǎn)期持續(xù)療效約為15~25%有持續(xù)療效的病人中，HBsAg陰轉(zhuǎn)率可達(dá)15 ~30%(白種人)，黃種人極少見(jiàn)到有HBsAg 陰轉(zhuǎn)者。,干擾素治療效果評(píng)價(jià),干擾素治療慢性乙肝的最大優(yōu)點(diǎn)在于其良好的遠(yuǎn)期效果。大量的文獻(xiàn)表明，干擾素

20、治療后可以明顯改善患者的預(yù)后，減少肝硬化和肝癌的發(fā)病率；臺(tái)灣的一項(xiàng)研究表明，經(jīng)干擾素治療后，肝癌的發(fā)生率在治療組和對(duì)照組分別為1.5%和12%，兩組有顯著性差異。對(duì)干擾素治療有應(yīng)答的病人遠(yuǎn)期存活率和 HBsAg清除率更高，發(fā)展為失代償肝病者較少。,干擾素用法,a-干擾素，3MIU~6MIU(最大劑量可達(dá)10MIU)/次隔日一次或每周三次。早期也可每日一次，2~4周后改為隔日一次或每周三次。療程：6~12個(gè)月。延長(zhǎng)療程可以

21、增加療效。干擾素的副作用多數(shù)可以逐漸耐受，包括發(fā)熱，白細(xì)胞和血小板降低等。停藥后多數(shù)副作用迅速消失。長(zhǎng)期遺留的和嚴(yán)重的副作用極少見(jiàn)。,干擾素的副作用,發(fā)熱；最常見(jiàn)，在一定范圍內(nèi)與劑量相關(guān)。流感樣癥狀：乏力、納差、全身肌肉關(guān)節(jié)痛；骨髓抑制：白細(xì)胞、血小板降低；脫發(fā)；精神抑郁 幾乎所有的副作用都是暫時(shí)的，停藥后迅速恢復(fù)。加用一些中草藥可減輕干擾素的不良反應(yīng)。也可服用各種解熱鎮(zhèn)痛藥來(lái)緩解癥狀。,聚乙二醇干擾素

22、(PEG-IFN),聚乙二醇干擾素(pegylated interferon)俗稱長(zhǎng)效干擾素。它是在普通干擾素分子外面加上一條聚乙二醇鏈而制備的新型干擾素。其主要特點(diǎn)是在體內(nèi)的代謝速率明顯減緩，可在一周內(nèi)維持相對(duì)穩(wěn)定的血濃度，這樣就避免了普通干擾素快速代謝所造成的血濃度“峰-谷”變化，從而對(duì)病毒形成持續(xù)性抑制，有助于病毒的清除。,聚乙二醇干擾素,目前正在進(jìn)行臨床研究的聚乙二醇干擾素有兩種：1. Pegasys：由羅氏公司

23、(ROCHE)生產(chǎn)。其聚乙二 醇分子為分枝狀，分子量為40KD; 干擾素為已經(jīng) 上市的羅擾素，亞型為a-2a。這種干擾素的血藥 濃度可維持168小時(shí)之久。2. PegIntron：由美國(guó)先靈公司生產(chǎn)。其聚乙二醇為 直鏈，分子量為12KD; 其干擾素的亞型為a-2b。 其半衰期短于Pegasys。,聚乙二醇干擾素的臨床應(yīng)用,1. 聚乙二醇干擾素的II期臨床試驗(yàn)： 已經(jīng)結(jié)束，證明其安全

24、性良好。最佳劑量為每 次 180ug。2. III期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行，包括HBeAg陽(yáng)性和陰 性的兩種慢性乙肝病人，并以拉米夫定作為對(duì) 照藥物。預(yù)期會(huì)有較理想的結(jié)果。,拉米夫定治療慢性乙型肝炎,拉米夫定,其化學(xué)名稱為2`3`-雙脫氧-3`硫代胞嘧啶，活性形式為其三磷酸形式，在DNA合成時(shí)可摻入DNA鏈引起鏈終止，從而抑制DNA的合成。拉米夫定對(duì)HBV DNA聚合酶有較強(qiáng)的抑制作用，用藥后HBV DNA可

25、迅速下降或轉(zhuǎn)陰。拉米夫定對(duì)免疫系統(tǒng)幾無(wú)影響。,拉米夫定,2’,3’-雙脫氧-3’-硫代胞嘧啶的左旋鏡像體HBV復(fù)制的強(qiáng)大抑制劑無(wú)細(xì)胞毒性在細(xì)胞內(nèi)的 t1/2 為17–19 小時(shí) ，每日一次服用種族、HIV合并感染及絕大多數(shù)其他藥物對(duì)其 藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)影響在腎功能不全以及兒童患者中需作劑量調(diào)整,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

26、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,研究周數(shù),改變的中位數(shù),0,10,20,30,40,50,SchiffDienstag,Lai,DienstagSchiffLaiSchalm,拉米夫定,-100,-80,-60,-40,-20,0,10,安慰劑,拉米夫定迅速抑制血清HBV DNA水平,,,拉米夫定治療慢性乙肝,

27、拉米夫定的用藥指征： 1） HBV DNA陽(yáng)性(>105/ml); 2）ALT升高>2倍正常值，如大于5倍以上效果更好。 拉米夫定的主要療效： 1）HBV DNA轉(zhuǎn)陰或滴度明顯下降； 2）ALT復(fù)?；蛎黠@下降； 3）HBeAg轉(zhuǎn)陰或血清學(xué)轉(zhuǎn)換； 4）肝組織學(xué)改善； 拉米夫定的療程應(yīng)>1年；,,拉米夫定治療HBeAg陽(yáng)性慢性乙肝,HBeAg/抗-HBe血清轉(zhuǎn)換率：1年時(shí)平均16~18%，

28、 而對(duì)照組為4~6%； 組織學(xué)評(píng)分改善>2分：1年時(shí)平均49~55%，對(duì)照 組為23~25%； 延長(zhǎng)治療時(shí)間后，有效率逐漸增加。,HBeAg/抗-HBe轉(zhuǎn)換率與治療前ALT關(guān)系,2%,9%,21%,47%,17%,27%,33%,47%,拉米夫定用藥時(shí)間與HBeAg/抗-HBe轉(zhuǎn)換的關(guān)系,拉米夫定治療HBeAg陰性慢性乙肝,拉米夫定對(duì)于HBeAg陰性的慢性乙肝有效。一項(xiàng)54例病人的報(bào)道表明，拉米夫定治療24周時(shí)，6

29、3％的病例出現(xiàn)了病毒學(xué)和生化學(xué)應(yīng)答，而對(duì)照組僅為6％。治療一年時(shí)，HBV DNA檢測(cè)用bDNA方法65％轉(zhuǎn)陰，PCR方法39％轉(zhuǎn)陰。60％的病人獲得組織學(xué)改善，另一項(xiàng)報(bào)道有70％病人獲組織學(xué)改善， 但停藥后多數(shù)病人復(fù)發(fā)，因此對(duì)這類病人的療程要超過(guò)2年。,拉米夫定療效的持久性,拉米夫定的主要缺點(diǎn)之一是停藥后的復(fù)發(fā)，表現(xiàn) 為HBV DNA轉(zhuǎn)陽(yáng)，HBeAg轉(zhuǎn)陽(yáng)，ALT升高。 提高拉米夫定療效的持久性，關(guān)鍵在于停藥的時(shí)機(jī)。

30、一般認(rèn)為，治療后出現(xiàn)HBeAg/抗-Hbe血清轉(zhuǎn)換的病 人其療效多數(shù)比較持久。 停藥標(biāo)準(zhǔn)： 1）ALT復(fù)常； 2）HBV DNA轉(zhuǎn)陰； 3）HBeAg血清轉(zhuǎn)換； 滿足以上3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)并持續(xù)6個(gè)月以上可考慮停藥。,拉米夫定誘導(dǎo)的YMDD變異,核苷酸,,負(fù)鏈單鏈DNA,HBV -多聚酶（野生型）,高親合力,,M,D,Y,D,Y = 酪氨酸M = 蛋氨酸D = 天冬氨酸,,拉米夫定,,負(fù)鏈單鏈DNA,,,,,抑制,

31、,M,D,Y,D,拉米夫定和野生株HBV,核苷酸,HBV -多聚酶（野生型）,高親合力,Y = 酪氨酸M = 蛋氨酸D = 天冬氨酸,核苷酸,,抑制減弱,親合力降低,,,V,D,Y,D,,拉米夫定和野生株HBV,Y = 酪氨酸V = 纈氨酸I = 異亮氨酸D = 天冬氨酸,負(fù)鏈單鏈DNA,HBV -多聚酶（變異型）,拉米夫定,I,在細(xì)胞培養(yǎng)中YMDD變異株的復(fù)制水平低于野生株。,發(fā)生YMDD突變后，拉米夫定與HBV DNA聚

32、合酶的親和 力下降，HBV DNA可重新出現(xiàn)復(fù)制， 有時(shí)伴有ALT的 升高。少部分病人可能出現(xiàn)病情的加重。,發(fā)生YMDD變異后，病毒多表現(xiàn)為低水平復(fù)制，多 數(shù)患者病情尚穩(wěn)定，繼續(xù)應(yīng)用拉米夫定仍有部分患 者可獲得改善。如病情明顯加重，則可能需要停用 拉米夫定并加強(qiáng)護(hù)肝治療。,隨著拉米夫定用藥時(shí)間的延長(zhǎng)，YMDD變異率逐年增加,14%,38%,49%,66%,阿德福韋是一種新型的單磷酸腺苷類的核苷類似物，A

33、defovir Dipivoxil (ADV)是阿德福韋的口服前體藥物，目前臨床應(yīng)用的主要是 ADV。體內(nèi)和體外試驗(yàn)均證明ADV對(duì)乙肝病毒的 DNA聚合酶有強(qiáng)大的抑制作用，可引起HBV DNA的鏈終止。 ADV的二磷酸形式在很低濃度就可以明顯抑制HBV DNA的聚合酶。臨床試驗(yàn)表明，ADV對(duì)乙肝病毒野生型、前C區(qū)變異株及YMDD變異株均有良好的效果。,,阿德福韋(Adefovir),另一項(xiàng)研究表明，口服ADV 48周后

34、，97％的病人出現(xiàn)HBV DNA的迅速下降(2×log10/月)，其中53％的病人HBV DNA不能測(cè)出， 繼續(xù)用藥時(shí)無(wú)1例反跳。 少數(shù)未完成療程而停藥者有短暫的或持續(xù)性的反跳。HBeAg陰轉(zhuǎn)率在48周時(shí)21～43％；用藥100周時(shí)，ALT復(fù)常率70％；對(duì)照組63％無(wú)應(yīng)答(HBV DNA下降<1×log10)，有應(yīng)答者也有30％出現(xiàn)反跳。,ADV治療HBeAg陽(yáng)性慢性乙肝,ADV治療HBeAg陰性慢

35、性乙肝,,項(xiàng) 目 治療組 對(duì)照組 P值,,Knodell 改善>2分 64% 33% <0.0002HBV DNA滴度下降 3.91 log 1.35 log <0.0001HBV DNA轉(zhuǎn)陰 51% 0% ALT下降平均值

36、55U/L 38U/L <0.01ALT復(fù)常率 72% 29% <0.0001,,S.Hadziyannis et al,ADV治療拉米夫定抵抗株(YMDD變異),一項(xiàng)ADV治療全部為拉米夫定抵抗株的乙肝肝移植術(shù)后的病人279例，其病毒基因變異除YMDD外, 還有其它多種類型。在治療24周時(shí)，HBV DNA下降3.5× lo

37、g10，48周時(shí)下降4.4 ×log10，72周時(shí)下降4.7 ×log10。另一項(xiàng)治療失代償性肝硬化伴YMDD變異的研究，ADV治療24周時(shí)，多數(shù)病人HBV DNA滴度下降2×log10以上，同時(shí)伴有白蛋白的上升和膽紅素的下降。,ADV誘導(dǎo)病毒變異的研究,多項(xiàng)研究表明，應(yīng)用 ADV 48 周，對(duì)病毒全基因進(jìn)行序列分析，未發(fā)現(xiàn)有一致性的變異位點(diǎn)。用藥148周時(shí)，3~4%的病人出現(xiàn)N236T突變，另