穿心蓮內(nèi)酯衍生物ATC-Ⅱ固體脂質(zhì)納米粒給藥系統(tǒng)研究.pdf

1、穿心蓮Andrographispaniculata(Burm.f.)Nees為是我國(guó)傳統(tǒng)中草藥，具有清熱解毒，涼血消腫之功效。近年來(lái)的研究表明以穿心蓮內(nèi)酯為代表的二萜內(nèi)酯類成分具有廣譜的抗癌活性，本課題組合成了穿心蓮內(nèi)酯衍生物ATC-Ⅱ，發(fā)現(xiàn)其具有非常顯著的抗腫瘤活性。
　　 課題以山崳酸甘油酯(Compritol888ATO)為載體材料，以泊洛沙(polonamer-188)為乳化劑，采用高壓乳勻法制備了穿心蓮內(nèi)酯類衍生ATC

2、-Ⅱ固體脂質(zhì)納米(ATC-Ⅱ-SLN)，為達(dá)到提高ATC-Ⅱ口服生物利用，制備了ATC-Ⅱ-SLN并對(duì)其工藝條件進(jìn)行優(yōu)化，考察在大鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)特征、灌胃給藥后小鼠體內(nèi)組織靶向性評(píng)價(jià)、體內(nèi)抗腫瘤作用進(jìn)行初步評(píng)價(jià)。
　　 用冷-勻質(zhì)法制備SLN，采用星點(diǎn)設(shè)計(jì).效應(yīng)面法優(yōu)化ATC-Ⅱ固體脂質(zhì)納米粒處方工藝。以包封率、粒徑、Zeta電位為評(píng)價(jià)指標(biāo)，考察藥質(zhì)比、乳化劑濃度、勻質(zhì)壓力因素對(duì)制備工藝的影響。最終確立了制備ATC-Ⅱ-SLN的

3、處方(載體與藥量的比(A)為9.0％、乳化劑濃度(B)1.5％和勻質(zhì)壓力(C)55MPa，循環(huán)5次)，所得到的ATC-Ⅱ-SLN包封率、粒徑、Zeta電位分別為95.55％、243.13nm、-33.5mV。采用透析法研究ATC-Ⅱ-SLN的體外釋放機(jī)理。其釋放機(jī)制符合Riger-Peppas方程，擴(kuò)散指數(shù)n=0.461，介于0.43～0.85之間，說(shuō)明ATC-Ⅱ-SLN釋藥符合non-Fick’s擴(kuò)散機(jī)制，藥物擴(kuò)散和脂質(zhì)骨架溶蝕協(xié)同作

4、用。
　　 考察了ATC-Ⅱ-SLN在大鼠體內(nèi)生物利用度。采用3p97對(duì)測(cè)定結(jié)果進(jìn)行處理，確定最佳房室模型，求算藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，結(jié)果表明，ATC-Ⅱ-SLN在體內(nèi)的藥物動(dòng)力學(xué)過(guò)程符合二室模型，對(duì)主要的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)，結(jié)果表明，Cmax、AUC、MRT、CLs均有顯著性差異(P<0.01)，以公式：F％=AUCSLN/AUC×100,計(jì)算ATC-Ⅱ-SLN的相對(duì)生物利用度，結(jié)果ATC-Ⅱ-SLN的相對(duì)生物利用度為389.1％

5、，延長(zhǎng)了藥物在生物體內(nèi)的作用時(shí)間。
　　 選用小鼠為動(dòng)物模型，考察了灌胃給藥ATC-Ⅱ-SLN后，ATC-Ⅱ-SLN在體內(nèi)的分布情況，統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果表明，ATC-Ⅱ-SLN顯著的提高藥物在肝臟中的濃度。為了定量的評(píng)價(jià)ATC-Ⅱ-SLN在體內(nèi)的靶向性，引入以下參數(shù)：總體靶向效率(overalltargetingefficiency，TEe)，靶向指數(shù)(targetingindex，TI)，相對(duì)總體靶向效率(relativeoveral

6、ltargetingefficiency，RTe。)等參數(shù)。與ATC-Ⅱ混懸液相比，ATC-Ⅱ-SLN在肝臟中的TE、TI、RTe。值分別為50.63％.3.400、338.082％、藥物在肝臟中的MRT提高了1.136倍。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，ATC-Ⅱ-SLN具改變藥物在體內(nèi)的分布情況。
　　 采用動(dòng)物移植性腫瘤實(shí)驗(yàn)法，將4T-1小鼠乳腺癌細(xì)胞接種于BALB/c小鼠皮下，進(jìn)行體內(nèi)抑瘤試驗(yàn)，考察ATC-Ⅱ-SLN和ATC-Ⅱ給藥后對(duì)實(shí)