注射用蟾酥固體脂質(zhì)納米粒給藥系統(tǒng)的研究.pdf

1、全身化療和激素治療可能是某些腫瘤的根治手段，作為手術(shù)和放射治療的輔助性治療，全身治療也是一個(gè)重要的治療方法。但化療(包括使用化學(xué)藥、中藥及天然藥物)存在一些不良反應(yīng)甚至還帶來(lái)毒性問(wèn)題。市售抗腫瘤產(chǎn)品蟾酥注射液在臨床上使用廣泛，但也存在血管刺激性不良反應(yīng)，另外還有其抗腫瘤作用不明顯等缺點(diǎn)。為解決此問(wèn)題，設(shè)計(jì)以固體脂質(zhì)納米粒為藥物的載體，希望能改善該藥的血管刺激性，并提高其在腫瘤部位的分布。 對(duì)以山崳酸甘油酯(ATO，Glycery

2、l behenate)為主要載體材料的固體脂質(zhì)納米粒(SLN，solid lipid nanoparticles)做安全性評(píng)價(jià)，探討其作為靜脈給藥系統(tǒng)的可能性。結(jié)果表明ATO用于靜脈注射SLN具安全性、有效性、可控性。 建立了蟾酥中華蟾酥毒基、脂蟾毒配基的檢測(cè)方法，對(duì)蟾酥提取物(Cs)中華蟾酥毒基、脂蟾毒配基的油水分配系數(shù)(尸)等主要理化性質(zhì)進(jìn)行了研究，采用高剪切-均質(zhì)法、高壓均質(zhì)(熱-均質(zhì)法，冷-均質(zhì)法)、超聲法制備了蟾酥固體

3、脂質(zhì)納米粒(Cs-SLN)，并用平均粒徑、包封率對(duì)其進(jìn)行了評(píng)價(jià)。結(jié)果華蟾酥毒基、脂蟾毒配基在水和基質(zhì)中的兩相比P(ATO／水)為146.1±0.56ml／g，華蟾酥毒基、脂蟾毒配基的脂溶性較大，可選用ATO作為載體材料制備Cs-SLN。選擇冷-均質(zhì)法為制備Cs-SLN的方法。 以冷-均質(zhì)法制備Cs-SLN，以平均粒徑、包封率、載藥量及總評(píng)“歸一值”為考察指標(biāo)，采用星點(diǎn)設(shè)計(jì)考察輔料ATO用量、注射用大豆磷脂用量、泊洛沙姆188用量

4、3因素對(duì)制備工藝的影響，對(duì)結(jié)果進(jìn)行多元線性和二項(xiàng)式擬合，并用效應(yīng)面法進(jìn)行預(yù)測(cè)分析以選取最佳工藝條件。從復(fù)相關(guān)系數(shù)上看，各指標(biāo)二項(xiàng)式擬合方程均優(yōu)于多元線性回歸方程，根據(jù)優(yōu)化工藝制得Cs-SLN的平均粒徑為7.15nm、包封率為92.45％、載藥量為5.26％。 以外觀、色澤、再分散性為指標(biāo)，考察了不同工藝條件對(duì)Cs-SLN凍干針劑重建的影響，對(duì)凍干工藝參數(shù)進(jìn)行了優(yōu)化，并對(duì)Cs-SLN凍干針劑的進(jìn)行了研究。結(jié)果5％乳糖和5％葡萄糖顯

5、示了優(yōu)良的保護(hù)作用和再分散性，優(yōu)化的凍干工藝為：-45℃預(yù)凍10小時(shí)，升溫至-30℃維持6小時(shí)，再升溫至-10℃維持3小時(shí)，再升溫至O℃維持2小時(shí)，最后升溫至25℃維持3小時(shí)。 進(jìn)行了Cs-SLN凍干針劑大鼠體內(nèi)的藥物動(dòng)力學(xué)研究。采用反向高效液相(RP.HPLC)法測(cè)定了大鼠體內(nèi)不同時(shí)間的華蟾酥毒基、脂蟾毒配基濃度。統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示Cs-SLN凍干針劑與蟾酥提取物溶液劑的C<'max>、AUC<'extra>、MRT均有顯著性

6、差異。Cs-SLN凍干針劑能顯著地延長(zhǎng)蟾酥中華蟾酥毒基、脂蟾毒配基的體內(nèi)滯留時(shí)間。 考察了Cs-SLN凍干針劑在小鼠體內(nèi)的各臟器的分布情況。給小鼠靜脈注射Cs-SLN凍干針劑后，采用RP-HPLC法測(cè)定小鼠血漿和各臟器中的藥物濃度，以藥物靶向指數(shù)(Drug Targeting Index，DTI)和藥物選擇性指數(shù)(Drug SelectingIndex，DSI)二個(gè)指標(biāo)定量的評(píng)價(jià)了Cs-SLN的體內(nèi)分布情況。Cs-SLN組中肝臟