穿心蓮內(nèi)酯衍生物ISA的混合膠束系統(tǒng)研究.pdf_第1頁
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文檔簡介

1、穿心蓮內(nèi)酯衍生物ISA為本課題組合成得到的穿心蓮內(nèi)酯結(jié)構(gòu)修飾物,前期研究發(fā)現(xiàn)該化合物具有較強的抗腫瘤作用,但其水溶性較差,生物利用度低,制約藥效的發(fā)揮。
   為增加ISA在水中的溶解度,提高其生物利用度,本研究以脫氧膽酸鈉和大豆磷脂為載體,采用薄膜水化法制備ISA膽鹽/磷脂混合膠束(ISA-BS/PC-MM)。在單因素考察的基礎(chǔ)上,選擇投藥量,載體比和載體濃度3個顯著影響膠束形成的因素作為考察因素,以藥物濃度,包封率和載藥量作

2、為評價指標,采用星點設(shè)計-效應(yīng)面法優(yōu)化處方。最終確立ISA-BS/PC-MM的優(yōu)化處方為:當(dāng)水化體積為10mL時,投藥量為10mg,載體比為3.47,載體濃度為16.73mg·mL-1。優(yōu)化得到的ISA-BS/PC-MM藥物濃度為(0.87±0.03)mg·mL-1,包封率為(86.34±1.23)%,載藥量為(4.87±0.78)%,平均粒徑為148.3nm,多相分散系數(shù)為0.294,Zeta電位為-32.9mV。采用透析法考察ISA

3、-BS/PC-MM的體外釋放行為。與ISA混懸液相比,ISA-BS/PC-MM的釋藥較快。ISA混懸液和ISA-BS/PC-MM的釋藥過程均符合Rither-Peppas方程,釋藥機制為擴散釋放。
   將ISA混懸液和ISA-BS/PC-MM按劑量18.4mg·kg-1(以ISA計)灌胃給予大鼠,測定0.25,0.5,1,2,3,4,6,8,12h時的血藥濃度,采用3P87藥代動力學(xué)程序處理數(shù)據(jù),考察大鼠體內(nèi)藥動學(xué)性質(zhì)。結(jié)果顯

4、示,ISA混懸液與ISA-BS/PC-MM灌胃給藥后血藥濃度均符合二室模型。與ISA混懸液相比,ISA-BS/PC-MM的吸收速度常數(shù)Ka增加,達峰時間Tmax縮短,達峰濃度Cmax增加,說明膠束給藥后藥物釋放快,有利于藥物吸收;體內(nèi)滯留時間MRT和消除半衰期t1/2β延長,清除率CL降低,分布體積V減小,提示膠束可有效延長藥物在血液中的循環(huán);藥時曲線下面積AUC0-12h增大,表明膠束可以有效提高ISA的生物利用度。
   將

5、ISA混懸液和ISA-BS/PC-MM按劑量36.8mg·kg-1(以ISA計)灌胃給予小鼠,測定0.25,0.5,1,2,3,4,6,8,12h時各組織的藥物濃度,采用3P87藥代動力學(xué)程序處理數(shù)據(jù),考察小鼠體內(nèi)組織分布特征,并進行靶向性評價。結(jié)果顯示,與ISA混懸液相比,小鼠灌胃給予ISA-BS/PC-MM后藥物在血漿、肺和。腎的分布明顯增加,在心、肝和脾的分布明顯下降。特別是在肺部的增加最為明顯,顯示出一定的肺靶向作用,提示膠束有

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