土震素B的類似物設計、合成與生物活性研究及二芳醚基哌嗪類衍生物的設計、合成與生物活性初步研究.pdf

1、第一部分是在前期的工作基礎上圍繞具有強效乙酰膽堿酯酶(AChE)抑制活性的天然產物土震素B(territremB，IC50:7.8nmol/L)為先導化合物展開的。 以活性天然產物為先導化合物，對其進行合成和結構修飾是發(fā)現新藥的重要途徑之一。 在前期的探索中，我們利用簡化土震素B含有多個手性中心的A/B/C環(huán)的方法設計合成吡喃酮土震素B的D/E環(huán)類似物，并取得了一些較好的效果。 本文進一步設計合成了七個系列的吡啶

2、酮類土震素B類似物，其中結構未見報道的新化合物共89個(包括78個目標化合物)。 體外AChE抑制測定表明僅少數吡啶酮類化合物顯示微弱的AChE抑制活性；然而意外的是：初步對該類化合物的體外細胞毒活性測試顯示部分化合物具有一定的細胞毒活性，其中化合物2.92、2.112、2.113和2.73對P388D1細胞株的IC50值達到10-6mol/L數量級與陽性對照物DDP相近。 第二部分是對二芳醚基哌嗪類衍生物的初步研究。

3、 為了進一步擴大在抗腫瘤藥物的篩選范圍，本文利用拼合原理，在二芳基醚結構上引入哌嗪類衍生物，初步設計合成了兩個系列共21個未見報道的二芳醚基哌嗪類衍生物新化合物。 體外生物活性測定表明一些合成的目標化合物具有顯著的細胞毒活性，它們的IC50值達到了10-6mol/L級別；其中化合物3.39對Eca109和CNE細胞株顯示出強效的細胞毒活性，其IC50值分別為7.1×10-6mol/L和4.5×10-6mol/L；化合物3.