(+)-Brefeldin A衍生物的設(shè)計、合成與活性研究.pdf

1、以生理活性強的微生物次級代謝產(chǎn)物作為先導化合物，并通過結(jié)構(gòu)改造，開發(fā)出具有更好成藥性的化合物，是新藥研究開發(fā)的常規(guī)思路之一。(+)-BrefeldinA(布雷菲德菌素A，簡稱BFA)是由16個碳原子組成的大環(huán)內(nèi)酯類化合物，于1958年首次從Penicilliumdecumbens分離出來，它具有抗腫瘤、抗病毒、抗真菌等一系列生物活性，其中抗腫瘤活性最顯著。然而BFA在生物體內(nèi)溶解度差，生物利用度低，毒副作用也較大，因此還不能作為抗腫瘤藥

2、物在臨床中應(yīng)用。近年來利用前藥概念設(shè)計BFA的前藥來改善BFA母核的藥代性質(zhì)是研究的熱點。本論文以BFA為研究對象，研究內(nèi)容和成果包括以下幾點方面:
　　BFA發(fā)酵和分離研究:對實驗室的保留菌種青霉SHZK-15進行放大量500L發(fā)酵生產(chǎn)，一次生產(chǎn)可以分離得到28g的BFA，為后續(xù)研究工作奠定了基礎(chǔ)。本論文還采用ESI-MS輔助的高速逆流色譜從250mg青霉素SHZK-15發(fā)酵液提取物中分離出12.6mg的BFA（純度＞99.0％

3、），6.5mg的7’-O-formylbrefeldinA（純度＞95.0％）和5.0mg的7’-O-acetylbrefeldinA（純度＞92.3％）三個天然產(chǎn)物。
　　BFA衍生物的設(shè)計與合成:首先，論文設(shè)計、合成了4、7位羥基單磷?；被酈FA酯及4，7位羥基雙磷?；被酈FA酯。細胞活性實驗發(fā)現(xiàn)合成BFA衍生物大多具有良好的活性，大鼠體內(nèi)代謝實驗發(fā)現(xiàn)4，7雙磷?；被酈FA，在大鼠體內(nèi)的代謝半衰期延長到了5.6h，

4、而BFA本身在大鼠體內(nèi)的代謝半衰期只有46.08min，說明這類衍生物設(shè)計具有緩釋能力。其次，進一步合成了一系列新型的含氮BFA酯類衍生物，部分衍生物可以做成鹽的形式，具有良好的水溶性，能夠在特定的條件下水解釋放出BFA。
　　非共價相互作用研究:天然多糖具有低毒，穩(wěn)定和良好的生物相容性，能夠促進藥物吸收，提高生物利用率和幫助藥物靶向定位等優(yōu)點，是藥物緩控釋的良好載體。本論文通過質(zhì)譜分析BFA與一系列糖的非共價結(jié)合作用。通過在ES

5、I-MS測量復合物的m/z的相對吸收峰強度來評價BFA和糖之間的相互作用大小。ESI質(zhì)譜顯示出BFA可以和阿拉伯糖，來蘇糖，木糖，葡萄糖，半乳糖，海藻糖，乳果糖、松三糖都能形成非共價復合物。5種單糖與BFA形成非共價復合物的m/z相對強度大小為:來蘇糖＞木糖＞阿拉伯糖＞半乳糖＞葡萄糖。4種多糖與BFA形成非共價復合物的m/z相對強度大小為:松三糖＞乳果糖＞乳糖＞海藻糖。這些結(jié)果可作為開發(fā)BFA抗癌藥局部釋藥系統(tǒng)的基礎(chǔ)。
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