新型芥子醇衍生物、新木脂素及其含氮類似物的設(shè)計(jì)、合成及生物活性研究.pdf

1、天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)和生物活性的多樣性，使它在藥物研究史上一直占據(jù)著非常重要的地位。以活性天然產(chǎn)物為先導(dǎo)化合物，對(duì)其進(jìn)行合成或結(jié)構(gòu)修飾是發(fā)現(xiàn)抗腫瘤藥物的重要途徑之一．苯丙素是自然界中一類分布十分廣泛的天然產(chǎn)物，很多都具有重要的生物活性，本論文即是圍繞笨丙素中兩類重要的天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)改造而展開(kāi)。 論文的第一部分闡述的是新型芥子醇類衍生物的設(shè)計(jì)與合成，以及對(duì)它們進(jìn)行的細(xì)胞毒活性和構(gòu)效關(guān)系研究，我們共合成了三個(gè)系列目標(biāo)產(chǎn)物．第一系列是蓮葉橐吾

2、醇衍生物，我們以從蓮葉橐吾(Ligularia nelumbifolia)中分離到的具有細(xì)胞毒活性的蓮葉橐吾醇為先導(dǎo)化合物，共設(shè)計(jì)合成得到了四小系列目標(biāo)化合物，分別為芥子酸乙酯類、芥子酸類、芥子醇類和芥子醛類化合物。時(shí)六株腫瘤細(xì)胞的體外生物活性測(cè)定顯示部分目標(biāo)化合物具有顯著的細(xì)胞毒活性，它們的半數(shù)抑制濃度達(dá)到了10-6M級(jí)別。根據(jù)活性測(cè)定結(jié)果，我們對(duì)這系列化合物進(jìn)行了構(gòu)效關(guān)系研究，并利用計(jì)算機(jī)模擬運(yùn)算(coMFA)分析，構(gòu)建了一個(gè)初步的

3、3D-QsAR模型，為進(jìn)一步的藥物設(shè)計(jì)提供指導(dǎo)。第二系列和第三系列則分別是芳環(huán)上單、雙取代的芥子醇類衍生物及芥子醇共軛二烯類衍生物，這兩系列化合物的相關(guān)生物活性評(píng)價(jià)正在進(jìn)行中． 論文的第二部分是以姜黃素、咖啡酸苯乙酯等具有強(qiáng)抗腫瘤活性的新木脂素及其類似物為切入點(diǎn)，結(jié)合第一部分研究?jī)?nèi)容和結(jié)果，我們以不同取代的桂皮酸類衍生物與不同的芥子醇及取代的胺進(jìn)行偶合，設(shè)計(jì)合成了三個(gè)系列新木脂素及其含氮類似物．它們分別是取代桂皮酸桂皮酯類化合物