PER1與PER2在胃癌組織中的表達及臨床意義.pdf

1、目的：胃癌是我國發(fā)病率較高的一種惡性腫瘤，居消化系統(tǒng)惡性腫瘤首位，死亡率居第2位，5年生存率較低。因其早期無特異性臨床癥狀及體征，臨床上大部分患者就診時已處于進展期胃癌，或伴有遠處轉(zhuǎn)移，往往喪失了最佳手術(shù)時機。雖然近些年新的手術(shù)方法及新的化療藥物層出不窮，但是胃癌患者的總的生存率仍然很低。因此探索新的腫瘤標(biāo)志物來指導(dǎo)胃癌的早期診斷、風(fēng)險分析及新的治療方式非常重要,對提高居民的健康水平有著重要意義。
　　世界上多種多樣的生物都有晝夜

2、節(jié)律周期，將生物活性組織到每日的循環(huán)周期中是一個生物世界普遍的現(xiàn)象這種周期驅(qū)動著生物的生長、繁殖及各種活動。這樣晝夜節(jié)律是一種生物體生命活動的基本特征并由生理控制的系統(tǒng),它是由一系列的生物鐘基因組成的。晝夜節(jié)律基因調(diào)節(jié)生理、生化和病理的晝夜節(jié)律，生物鐘的打亂可能擾亂正常細胞生物功能，而且能顯著影響人類的健康,例如,生物鐘紊亂會導(dǎo)致睡眠紊亂、胃腸、心血管疾病和抑郁癥。越來越多的證據(jù)表明,晝夜節(jié)律的改變會導(dǎo)致動物和人類癌癥的發(fā)生和發(fā)展。人類

3、的生理節(jié)奏是由幾個核心的生理基因控制的，其中包括正反饋調(diào)節(jié)環(huán)路的三效應(yīng)器因子 CLOCK、NPAS2和BMAL1，五個負反饋調(diào)節(jié)通路的效應(yīng)器因子 Peroid家族基因(PER1、PER2、PER3)、Cryptochrome家族基因(CRY1、CRY2)。而在所有已知的生物鐘基因中PER1 PER2被證明在癌癥的發(fā)展中發(fā)揮重要作用，PER1、PER2的超表達會抑制腫瘤的生長,增加癌細胞的凋亡率。近年來許多研究表明, PER1和PER2的

4、表達紊亂與致癌作用和惡性腫瘤的發(fā)展密切相關(guān),其中包括乳腺癌、前列腺癌、結(jié)直腸癌和神經(jīng)膠質(zhì)瘤。然而, PER1和PER2基因在胃癌患者組織中的表達和預(yù)后價值并沒有相關(guān)報道。
　　我們通過對胃癌組織、癌旁組織中PER1和PER2的檢測，從而探討PER1和PER2之間的關(guān)系，PER1和PER2在胃癌的發(fā)生、發(fā)展中所起的作用及與臨床病理參數(shù)之間的關(guān)系，從而為胃癌的診斷、治療提供線索和依據(jù)。
　　方法：我們收集了病理資料及臨床資料完整

5、的2000年1月到2010年7月中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院246例胃癌石蠟組織切片，其中有45例具有配對的癌旁組織，用免疫組化評估了PER1和PER2在246例胃癌患者癌組織和45例癌旁組織的腫瘤表達情況，并根據(jù)胃癌患者的年齡、性別、部位、浸潤的深度、以及分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況和TNM分期進行綜合分析，腫瘤的臨床病理分期及病理類型按照 WHO推薦的第七屆國際抗癌聯(lián)盟（International Union Against Cancer， U

6、ICC)提出的TNM胃癌臨床病理分期標(biāo)準(zhǔn)。應(yīng)用 SPSS軟件進行統(tǒng)計分析(version16.0; Chicago, IL, USA)。PER1之間的關(guān)系和PER2表達和臨床病理的特點是計算使用χ2檢驗,并用列聯(lián)表列出。生存曲線使用Kaplan-Meier方法繪制，兩組間的生存率比較使用 log-rank檢驗。COX分析用于單變量和多變量分析來探索臨床病理的變量與PER1、 PER2表達間的關(guān)系。PER1之間的關(guān)聯(lián)和PER2評估使用Sp

7、earman等級相關(guān)分析系數(shù)分析。所有p值都是兩側(cè)，p<0.05確定統(tǒng)計學(xué)意義，P＜0.01為差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義。
　　結(jié)果：(1)根據(jù)評分規(guī)則得出,PER1、 PER2蛋白高表達的分別有103例(41.9％)和86例(35%)的腫瘤樣本,低表達的腫瘤樣本分別為143例(58.1%)和160例(65%)。PER1表達高低與胃癌的分期(p<0.001),病理分化(p<0.001),浸潤深度(p<0.001),淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(p<0.0

8、01)顯著相關(guān)。PER2的表達高低與胃癌的分期(p=0.015)和浸潤深度(p=0.006)相關(guān)。晚期胃癌中PER1和PER2表達較低，而 PER1表達只與組織分化程度呈負相關(guān)。（2）我們的數(shù)據(jù)顯示,PER1和PER2在胃癌樣本中是低表達的，而與之相匹配非腫瘤組織則是高表達(p<0.001,p=0.003)。在胃癌組織中PER1和PER2基因低表達的分別為24/45(53.73%)和30/45(66.7%),在癌旁組織中則為6/45(1

9、3.3%)和15/45(33.3%)。PER1的表達水平與PER2的表達水平呈正相關(guān),r系數(shù)為0.378，p<0.001。（3）在胃癌患者中，PER1、PER2低表達比高表達的患者總體生存時間顯著縮短（p<0.001,p=0.002)。而這些胃癌患者如果PER1、PER2同時高表達比PER1/PER2同時低表達的總體存活率上有顯著性差異(p<0.001)。通過多變量Cox回歸分析表明PER2可能是胃癌患者獨立的預(yù)后因素。
　　結(jié)論

10、：我們發(fā)現(xiàn)PER1和PER2低表達的胃癌患者比高表達的患者生存時間短。在III期和IV期胃癌患者中比I期和II期中PER1和PER2表達顯著下調(diào)。PER1的表達與臨床分期、入侵深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和病理分化相關(guān)。而PER2則與臨床階段和入侵深度相關(guān)。在胃癌患者中PER1與PER2的表達度呈正相關(guān),與癌旁組織相比，PER1和PER2在胃癌組織中表達下降。總之,我們證明PER1的表達和PER2在胃癌的發(fā)展、侵襲和預(yù)后可能發(fā)揮著重要的作用，PER