慢性心力衰竭患者血漿中白細(xì)胞介素-27的變化及其意義的初探.pdf

1、慢性心力衰竭(Chronic heart failure，CHF)是一種常見的心血管疾病，是各種心臟結(jié)構(gòu)或功能性疾病導(dǎo)致的心室充盈及（或）射血能力受損而引起的一組綜合征，是各種心臟疾病的終末階段。近年來，雖然風(fēng)濕性心臟病的發(fā)病率有所下降，但隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展、人民生活水平的提高，冠心病、高血壓等疾病的發(fā)生率逐漸升高，并呈現(xiàn)加速趨勢，導(dǎo)致慢性心力衰竭的發(fā)病率仍呈上升趨勢，這嚴(yán)重降低了人們的生活質(zhì)量，同時也加劇了我國公共衛(wèi)生負(fù)擔(dān)。據(jù)最新歐洲心力

2、衰竭防治指南，發(fā)達(dá)國家成人心力衰竭發(fā)病率為1-2％，但在70歲以上人群中發(fā)病率超過10％;而在我國在過去的四十年中，心力衰竭導(dǎo)致的死亡增加了6倍。積極探索慢性心力衰竭的發(fā)病機(jī)制，早期干預(yù)、診治，降低其發(fā)病率和死亡率已經(jīng)成為世界衛(wèi)生領(lǐng)域急需解決的難題。
　　 在1990年代以前，60-70％的慢性心力衰竭患者在診斷5年內(nèi)死亡，同時伴有經(jīng)常因心衰病情惡化而需住院治療，這導(dǎo)致了很多國家心衰住院的流行。慢性心力衰竭是一種進(jìn)展性的病變，一

3、旦起始，即使沒出現(xiàn)新發(fā)的心肌損害，心力衰竭患者依然會通過心肌重構(gòu)等機(jī)制不斷發(fā)展而損害心功能。在初始的心肌發(fā)生損傷引起心功能下降后，交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)會反射性興奮性增高，同時多種內(nèi)源的神經(jīng)內(nèi)分泌激活;長期慢性的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的激活會導(dǎo)致心肌重構(gòu)、心肌纖維化，從而加重心肌損傷和心功能減退，這反過來又會進(jìn)一步導(dǎo)致機(jī)能紊亂，進(jìn)一步激活神經(jīng)內(nèi)分泌等，從而形成惡性循環(huán)。因此，治療心衰的關(guān)鍵就是阻斷這種惡性循環(huán)。慢

4、性心力衰竭的治療在20世紀(jì)90年代以來已有一個非常值得注意的變化就是從短期血流動力學(xué)/藥理學(xué)措施轉(zhuǎn)為長期的、修復(fù)性的策略。心衰的治療目標(biāo)不應(yīng)該僅僅是改善癥狀、提高生活質(zhì)量，更重要的是針對心肌重構(gòu)的機(jī)制，防止和延緩心肌重構(gòu)的發(fā)展，從而降低心衰的死亡率和住院率?；诖伺R床應(yīng)用β受體阻滯劑及血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)等藥物治療慢性心力衰竭，慢性心力衰竭患者的生活質(zhì)量及預(yù)后都有了明顯的改善，但流行病學(xué)研究表明心力衰竭仍具有較高的發(fā)病率和

5、死亡率，這表明心力衰竭仍有重要機(jī)制未被發(fā)現(xiàn)及未被目前臨床治療所糾正。近年來，炎癥因子在CHF的發(fā)病機(jī)制中的作用已成為研究熱點(diǎn)，隨著研究的深入，多種炎癥因子與CHF有密切的關(guān)系。有研究表明CHF患者血漿中IL-1，IL-6，IL-18，TNF-α及Fas ligand等炎癥因子明顯升高，同時升高的炎癥因子與心功能分級、左室心功及CHF不良預(yù)后有著密切的關(guān)系。在一些動物模型同樣證實(shí)細(xì)胞因子等炎癥介質(zhì)在CHF的發(fā)病過程中起著重要作用。炎癥因子

6、不僅可以通過直接作用于心肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞而引起心肌肥大和纖維化而影響心功能，還可作用于細(xì)胞內(nèi)鈣轉(zhuǎn)運(yùn)及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)來損害心肌收縮功能。另外，炎癥因子還可通過一系列間接作用加劇CHF發(fā)展，如作用于骨髓造血細(xì)胞引起繼發(fā)性貧血等。但另一方面，基于上述研究對心衰患者進(jìn)行免疫治療結(jié)果令人沮喪，許多干預(yù)因?yàn)樾Ч幻黠@或并發(fā)癥太重而終止。這一方面是由于炎癥免疫系統(tǒng)的復(fù)雜性引起，另一方面是由于人們還沒有具體的認(rèn)識炎癥免疫在慢性心力衰竭中的作用。這有待各個國

7、家相關(guān)領(lǐng)域的研究者做出更多的努力。目前，對促炎因子研究的較多，但對抗炎因子在CHF中的作用研究較少。
　　 新發(fā)現(xiàn)的IL-27屬于IL-6/IL-12家族的一員，是一個由EB病毒誘導(dǎo)基因3(EB virus induce gene3，EBI3)、p28組成的異質(zhì)二聚體，主要是由樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞等抗原提呈細(xì)胞產(chǎn)生，當(dāng)樹突狀細(xì)胞表面的Toll樣受體(TLRs)受到病原體相關(guān)分子模式(PAMP)刺激后會分泌IL-27。I

8、L-27受體(IL-27R)是由WSX-1（亦被稱為T細(xì)胞細(xì)胞因子受體，TCCR）和糖蛋白130(glycoprotein130，gp130)形成的異質(zhì)二聚體。與產(chǎn)生IL-27的細(xì)胞相對局限不同，其受體廣泛分布于體內(nèi)的各種細(xì)胞，像原始T細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）、單核細(xì)胞、肥大細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、角質(zhì)細(xì)胞、活化的B細(xì)胞、朗格漢斯細(xì)胞(Langerhan"cells)及樹突狀細(xì)胞等都有其受體的分布。白細(xì)胞介素27與其受體特異性結(jié)合后，

9、通過gp130，在各種不同的細(xì)胞激活不同的JAK/STAT(januskinase/signal transducer and activator oftranscription)通路，從而引起特異性的生物學(xué)反應(yīng)，具有廣泛的促炎和抗炎的雙向調(diào)節(jié)作用。Hiroki Yoshida等研究發(fā)現(xiàn)相對于野生小鼠，WSX-1-/-小鼠的IFN-γ產(chǎn)生明顯減弱，并且對利士曼原蟲更易感。另外，白細(xì)胞介素-27可促進(jìn)IL-1β，TNF-α，IL-18，I

10、L-12，趨化因子及粘附因子等促炎因子的產(chǎn)生。這些結(jié)果表明IL-27具有促進(jìn)炎癥和免疫反應(yīng)的作用。而越來越多的研究發(fā)現(xiàn)IL-27同樣具有抑制炎癥和免疫反應(yīng)的作用。與野生小鼠相比，感染了克氏錐蟲的WSX-1-/-小鼠產(chǎn)生過多的IFN-γ，導(dǎo)致免疫反應(yīng)失控，并引起細(xì)胞因子介導(dǎo)的肝損傷。從感染了克氏椎體蟲的WSX-1-/-小鼠體內(nèi)分離的CD4+T淋巴細(xì)胞可分泌大量的各種促炎因子，如IL-6和TNF-α。在過敏性氣道高反應(yīng)模型中，WSX-1-/

11、-小鼠同樣會分泌過量的細(xì)胞因子。體外研究也發(fā)現(xiàn)IL-27可以抑制T淋巴細(xì)胞分泌促炎細(xì)胞因子。IL-27對炎癥免疫的雙向調(diào)節(jié)作用使得其在自身免疫性疾病、腫瘤及感染性疾病研究中的熱點(diǎn)。對于IL-27在椎體蟲、利士曼原蟲及結(jié)核分枝桿菌感染性疾病克羅恩病等自身免疫性疾病及腫瘤等疾病發(fā)病機(jī)制的作用正被逐漸的揭示，同時有研究表明IL-27在體內(nèi)發(fā)揮抗炎、免疫抑制、抗血管增生、抗腫瘤的作用，本實(shí)驗(yàn)組的前期研究也表明冠心病患者外周血IL-27水平升高，

12、并提示與冠心病病情嚴(yán)重程度有關(guān)。但I(xiàn)L-27在慢性心力衰竭的發(fā)病機(jī)制的作用如何呢？本課題組擬通過對不同程度慢性心力衰竭患者及健康體檢者血漿中IL-27水平的比較來分析其與慢性心力衰竭有無相關(guān)性，并評價其與NT-proBNP、CRP及左室射血分?jǐn)?shù)的關(guān)系。
　　 方法：
　　 選取南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院心血管內(nèi)科2012年7月至2012年9月住院治療的心力衰竭患者共64例作為研究對象。其中冠心病30例，高血壓性心臟病22例，風(fēng)

13、濕性心臟病6例，擴(kuò)張性心肌病6例。按紐約心臟病協(xié)會(NYHA)心功能分級，心功能Ⅱ級組24例，心功能Ⅲ級組19例，心功能Ⅳ級組21例?；加懈鞣N病原體感染、自身免疫性疾病、腫瘤、過敏、血液系統(tǒng)疾病、腦卒中、急性心肌梗死、嚴(yán)重的其他系統(tǒng)疾病及使用抗炎或免疫抑制劑的患者除外。選取同期在我院門診體檢者20名作為對照組，其中男性10名，女性10名。各組間年齡和性別均無顯著差異。對所有入選者均進(jìn)行臨床一般資料收集，并采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)

14、檢測所有入選者血漿IL-27含量。同時分別采用免疫比濁法和直接化學(xué)發(fā)光法檢測hs-CRP和NT-proBNP。采用SPSS13.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。
　　 結(jié)果：
　　 一般臨床資料
　　 各組在性別、年齡、血脂以及血糖水平等方面比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。
　　 血漿IL-27，hsCRP，NT-proBNP及LVEF水平CHF組((0.284±0.186ng/ml)ng/ml)血漿IL

15、-27水平明顯低于對照組（（0.746±0.414）ng/ml)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05); IL-27水平隨心功能NYHA分類級別增高而進(jìn)一步降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。兩兩比較結(jié)果顯示重度心力衰竭（心功能Ⅲ、Ⅳ級）低于對照組(P＜0.05)，但心功能Ⅱ級與對照組差異無統(tǒng)計學(xué)意義。CHF組血漿hsCRP水平明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05); hsCRP水平隨心功能NYHA分類級別增高而進(jìn)一步升高，差

16、異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。兩兩比較結(jié)果顯示重度心力衰竭（心功能Ⅲ、Ⅳ級）高于對照組(P＜0.05)。CHF組和對照組血漿NT-proBNP及LVEF水平差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05);心力衰竭組NT-proBNP水平較對照組明顯升高，不同心功能分級亞組之間隨著分級升高NT-proBNP水平升高，差異也具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。心力衰竭組LVEF水平較對照組明顯降低，不同心功能分級亞組之間隨著分級升高LVEF水平降低，差異也

17、具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。
　　 IL-27與hsCRP， NT-proBNP及LVEF水平相關(guān)性分析將64例患者IL-27與hsCRP水平進(jìn)行相關(guān)分析，分析顯示血漿IL-27水平與hsCRP呈負(fù)相關(guān)(r=-0.54，P＜0.05)。
　　 將64例患者IL-27與NT-proBNP水平進(jìn)行相關(guān)分析，分析顯示血漿IL-27水平與NT-proBNP呈負(fù)相關(guān)(r=-0.47，P＜0.05)。
　　 將64例患者