原小檗堿衍生物的合成及其與DNA作用的研究.pdf

1、近年來有研究表明，許多原小檗堿類化合物是DNA結(jié)合劑，并表現(xiàn)出抗腫瘤活性。為了進(jìn)一步了解原小檗堿類化合物與DNA作用的機(jī)理，發(fā)現(xiàn)新的對(duì)DNA具有高親和力和高位點(diǎn)選擇性的原小檗堿類化合物，本文的研究選擇以天然原小檗堿類化合物作為母體化合物，經(jīng)過對(duì)母體化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)改造，成功得到了一系列的結(jié)構(gòu)新穎的原小檗堿衍生物，并對(duì)這些衍生物與DNA的相互作用進(jìn)行了研究。 本文的主要工作如下： 在本文的第一章中綜述了小分子化合物與DNA

2、作用的研究情況和目前對(duì)原小檗堿類化合物的生物活性及其與DNA作用的研究進(jìn)展。 在本文的第二章，首次合成了二聚體原小檗堿化合物J-C2-J，J-C3-J，J-C4-J，J-C2-B，J-C3-B和J-C4-B?；衔颙-C2-J，J-C3-J和J-C4-J是通過烷基鏈從藥根堿分子的3位將兩個(gè)相同的藥根堿單元連接起來得到，通過采用不同的烷基鏈長度改變化合物結(jié)構(gòu)中兩個(gè)季銨陽離子的正電中心的距離，獲得了具有不同電荷分布的三個(gè)同二聚體化合

3、物，如圖1所示。 化合物J-C2-B，J-C3-B和J-C4-B是采用烷基鏈從藥根堿的3位和小檗紅堿的9位將藥根堿和小檗紅堿兩個(gè)結(jié)構(gòu)單元連接起來得到的三個(gè)雜二聚體化合物(圖2)。與同二聚體一樣，連接鏈長的不同使得化合物中的電荷距離不同，這對(duì)化合物與DNA相互作用的性質(zhì)將產(chǎn)生重要影響。利用NMR和高分辨質(zhì)譜(HR-MS)分析測(cè)試方法對(duì)各新化合物進(jìn)行了結(jié)構(gòu)確證，在本文的第三章中，利用光譜方法對(duì)六個(gè)二聚體化合物與不同的序列DNA的作用

4、進(jìn)行了研究。從紫外吸收光譜的滴定實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，六個(gè)二聚體化合物與DNA作用后，六個(gè)化合物的吸收光譜分別發(fā)生19％～35％不同程度的減色現(xiàn)象，同時(shí)最大吸收峰發(fā)生紅移；從熒光光譜的滴定實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，這六個(gè)二聚體原小檗堿衍生物在與DNA作用后熒光發(fā)射強(qiáng)度顯著增加。通過超分子化學(xué)計(jì)算理論，采用非線性擬合方法得到了六個(gè)二聚體化合物與DNA作用的結(jié)合常數(shù)Ka，結(jié)合常數(shù)的大小關(guān)系揭示了六個(gè)二聚體化合物與DNA的結(jié)合能力要強(qiáng)于原小檗堿單體化合物。同時(shí)還

5、發(fā)現(xiàn)，連接鏈長對(duì)二聚體化合物與DNA作用的性質(zhì)有重要影響。在三個(gè)同二聚體化合物中，1，2-亞乙基鏈連接的J-C2-J表現(xiàn)出與DNA最好的結(jié)合能力，而在三個(gè)雜二聚體化合物中，1，3-亞丙基鏈連接的化合物J-C3-B具有與DNA相對(duì)較好的結(jié)合力。 在第四章中，對(duì)藥根堿的3位和9位同時(shí)進(jìn)行側(cè)鏈修飾，通過引進(jìn)氨丙基和控制連接不同數(shù)目的賴氨酸結(jié)構(gòu)單元，合成了三個(gè)雙功能多氨基原小檗堿衍生物L(fēng)YH-3，LYH-5和LYH-8(圖3)。LYH-