功能性聚合物納米載體聯(lián)合傳輸siRNA和化療藥物在腫瘤治療中的研究.pdf

1、惡性腫瘤嚴重威脅著人類的健康,它與心腦血管疾病和呼吸道疾病一起,成為死亡率最高的三大疾病。為實現(xiàn)較好的腫瘤的治療效果,往往需要結合多種不同的治療手段。
　　 陽離子膠束獨特的結構使之可以方便的同時負載和傳輸siRNA和抗癌藥物,從而可能同時發(fā)揮RNAi和化療治療癌癥的作用。此類雙載體的研究具有非常重大的意義。因此,我們設計并成功合成了以下幾種可用作siRNA和化療藥物聯(lián)合傳輸?shù)男滦涂山到獾木酆衔镄碗p載體體系。
　　 (1

2、)聯(lián)合傳輸siRNA和化療藥物至肝癌細胞導致協(xié)同作用的多級組裝載體的研究
　　 設計并成功合成了兩親性聚合物線性聚乙烯亞胺-聚己內酯。并通過其自組裝形成的陽離子膠束同時負載BCL-2 siRNA和疏水性抗癌藥物DOX。與此同時,合成了連接有腫瘤靶向基團的陰離子型共聚物葉酸-聚乙二醇-聚谷氨酸,其可通過靜電作用包覆在該陽離子膠束雙載體的表面,起到屏蔽部分正電荷并引入靶向特異性傳輸?shù)淖饔?。我們將以上體系稱為多級組裝雙載體體系。在特定

3、的N/P比和C/N比(FA-PEG—PGA中的羧基的摩爾數(shù)與PEI-PCL中的氨基的摩爾數(shù)的比值)的條件下,該多級組裝雙載體表現(xiàn)出很高的轉染效率以及理想的藥物控制釋放。對比非靶向載體,用靶向載體傳輸BCL-2 siRNA,會在mRNA和蛋白表達水平都產生較高的基因靜默,從而誘導腫瘤細胞凋亡,并提升同時負載的抗癌藥物DOX的治療效果。進而實現(xiàn)RNAi和化療治療癌癥的協(xié)同作用。
　　 (2)靶向修飾的三元共聚物聯(lián)合傳輸siRNA和化

4、療藥物至卵巢癌細胞導致協(xié)同作用的研究
　　 設計并合成了靶向型三元共聚物葉酸-聚乙二醇-聚乙烯亞胺-聚己內酯。它既保持了小分子量IPEI的低毒性,也憑借PCL而引入了可生物降解性。更重要的是通過FA-PEG段可以進一步降低載體的毒性,并引入了腫瘤靶向分子葉酸。實驗證明:通過三元共聚物在水中自組裝形成的陽離子型膠束,可以同時負載并特異性地傳輸siRNA和化療藥物至腫瘤細胞。通過siRNA的作用,顯著提高了細胞對抗腫瘤藥物的敏感性,

5、從而提高藥物的治療效果。
　　 (3)用陽離子聚合物膠束同時傳輸藥物和靶向PEG化siRNA至卵巢癌細胞的研究
　　 通過簡單的化學鍵合,將帶有靶向功能基團的PEG,通過GFLG與BCL-2siRNA相連,制得了靶向PEG化的siRNA,并利用雙載體PEI-PCL陽離子膠束對其進行負載,進行體外實驗。實驗結果證明這是一種非常高效的siRNA和化療藥物的聯(lián)合傳輸體系。傳輸靶向PEG化siRNA比傳輸未改性的siRNA獲得了