環(huán)境響應性聚合物納米藥物載體的制備、表征及應用.pdf

1、隨著材料學、生物醫(yī)藥學和臨床醫(yī)學等學科的迅猛發(fā)展，納米藥物載體能夠將活性藥物分子通過吸附或者包埋等方式裝載至基質中，保護了藥物的活性，提高了藥物的生物利用率，因此受到了廣泛的關注。其中，聚合物納米藥物載體，具有生物相容性好、穩(wěn)定性好、表面易修飾可功能化、有效地控釋藥物等優(yōu)點，因此有利于改變藥物在體內的分布和藥物代謝動力學，提高藥物的生物利用度和降低藥物的毒副作用。
　　腫瘤組織具有生長能力強、對納米粒子的增強滲透和保留效應(EPR

2、)、與正常組織不同的細胞微環(huán)境等特點，因此，理想的抗腫瘤藥物輸送體系除了材料本身生物相容性好和有效地裝載藥物，還須滿足在血液循環(huán)中藥物的“零釋放”或者“低釋放”，當通過EPR效應到達腫瘤部位后，藥物能夠被快速、充分地釋放，從而實現(xiàn)藥物的控制釋放。環(huán)境響應性聚合物納米藥物載體既具有良好的生物相容性、有效地裝載藥物，又能夠響應腫瘤微環(huán)境中的刺激因素，有效地調控藥物的釋放行為。因此，本論文制備了三類新型的環(huán)境響應性聚合物納米藥物載體，并研究了

3、其對抗腫瘤藥物的負載能力和藥物釋放的控制能力。具體包括如下三部分:
　　(1)通過1，4-環(huán)己烷二甲醇和2，2-二甲氧基丙烷之間的縮合反應合成了可酸降解的聚縮酮PCADK，并在此基礎上、通過共聚13.3 mol％的親水性二醇1,5-戊二醇得到親水性較好的聚縮酮PK3。由于PK3具有合適的水解速率，因此以PK3為藥物載體，采用水包油包水(W/O/W)復乳法制備了負載阿霉素(DOX)的載藥納米粒子，采用水包油(O/W)單乳法制備了負載

4、紫杉醇(PTX)的載藥納米粒子。結果表明，藥物的載藥量與包封率取決于載體和藥物的質量比。相比于親水性藥物鹽酸阿霉素，疏水性藥物PTX因其疏水性和采用的單乳化載藥粒子制備方法，而具有更高的藥物包封率。體外藥物釋放結果顯示負載DOX和負載PTX的兩種載藥粒子均表現(xiàn)出pH響應的藥物釋放行為，藥物在酸性環(huán)境中的釋放量遠大于在中性環(huán)境中的釋放量。細胞毒性結果表明空白PK3納米粒子具有較好的生物相容性，負載DOX和負載PTX的PK3納米粒子均能夠有

5、效地殺死腫瘤細胞。
　　(2)以含有二硫鍵的N，N'-雙（丙烯酰）胱胺(BAC)作為交聯(lián)劑、甲基丙烯酸(MAA)和大分子聚乙二醇單甲醚甲基丙烯酸酯(PEGMA)為共聚單體，通過水相沉淀聚合方法制備了基于聚N-乙烯基已內酰胺(PVCL)的表面富含PEG的P(VCL-s-s-MAA)-PEG納米凝膠。合成的P(VCL-s-s-MAA)-PEG納米凝膠具有明顯的溫度響應性，其體積相轉變溫度(VPTT)可通過改變MAA與VCL的質量比、環(huán)

6、境的pH值等精確調節(jié)。在含有谷胱甘肽(GSH)或者二硫蘇糖醇(DTT)的還原性介質中，凝膠粒子內部的二硫鍵發(fā)生還原性斷裂，致使凝膠粒子降解為低分子量的線性聚合物。P(VCL-s-s-MAA)-PEG納米凝膠用作藥物載體能夠有效地負載抗腫瘤藥物阿霉素，體外藥物釋放結果表明載有DOX的納米凝膠的藥物釋放行為具有明顯的環(huán)境響應性:DOX的累計釋放量隨著釋放介質pH的降低而增加;而當釋放介質中含有10 mM還原性GSH，則有95％的DOX被快速

7、地釋放出來。細胞毒性結果表明，空白的P(VCL-s-s-MAA)-PEG凝膠粒子具有很好的生物相容性，在一定濃度范圍內沒有明顯表現(xiàn)出對正常組織細胞的損害，而載藥的凝膠粒子則對腫瘤細胞表現(xiàn)出明顯的細胞毒性，有效地殺死了腫瘤細胞。
　　(3)引入合成的酸水解的縮酮交聯(lián)劑DMAEP，通過VCL與N-(2-羥丙基)甲基丙烯酰胺(HPMA)的水相沉淀共聚合，制備了基于PVCL的酸降解納米凝膠P(VCL-ketal-HPMA)。合成的P(VC

8、L-ketal-HPMA)納米凝膠具有明顯的溫度響應性，通過改變HPMA和VCL的質量比可精確調節(jié)凝膠粒子的VPTT。在低pH條件下，凝膠內部網(wǎng)絡的縮酮交聯(lián)單元發(fā)生水解，致使凝膠粒子發(fā)生解離并形成低分子量的線性聚合物。P(VCL-ketal-HPMA)納米凝膠用作藥物載體能夠有效地負載抗腫瘤藥物DOX，體外藥物釋放結果表明，可降解的P(VCL-ketal-HPMA)納米凝膠載藥體系呈現(xiàn)出pH響應的藥物釋放行為:在模擬的生理血液環(huán)境中(p

9、H7.4)，只釋放出13％的DOX，實現(xiàn)了藥物的低釋放;而在模擬的腫瘤細胞溶酶體環(huán)境中(pH5.0)，DOX的累積釋放百分率則達到96％，遠大于相同條件下不可降解的P(VCL-cross-HPMA)納米凝膠載藥體系的DOX累積釋放百分率。細胞實驗結果也表明，空白的P(VCL-ketal-HPMA)納米凝膠由于含有聚N-(2-羥丙基)甲基丙烯酰胺(PHPMA)具有非常好的生物相容性，載藥的P(VCL-ketal-HPMA)凝膠粒子則表現(xiàn)出