17-AAG對膽囊癌的體外治療作用研究.pdf

1、在常見消化系統(tǒng)惡性腫瘤中，膽囊癌占第五位。在膽道惡性腫瘤中，膽囊癌則是最常見。由于這種腫瘤侵襲性高，早期癥狀不明顯，導(dǎo)致早期診斷困難，手術(shù)切除率低，預(yù)后非常差。膽囊癌是一種極難對付的惡性腫瘤，治療一直是臨床上的棘手難題，近年來診治方面沒有明顯進(jìn)展。開展膽囊癌相關(guān)基礎(chǔ)與臨床研究、提高膽囊癌的診治水平是膽道外科十分迫切的任務(wù)。 膽囊癌早期轉(zhuǎn)移及高度的侵襲性是惡劣預(yù)后的主要原因。而且對一般化療藥物缺乏敏感性，也導(dǎo)致治療不佳。運(yùn)用合適的

2、研究模型，尋找膽囊癌浸潤轉(zhuǎn)移的分子生物學(xué)機(jī)制是對膽囊癌深入了解到進(jìn)一步干預(yù)治療的有效途徑。由于缺乏合適的研究工具，國內(nèi)膽囊癌的基礎(chǔ)和臨床研究既不系統(tǒng)也不深入。前瞻性、試驗(yàn)性研究較少，深度和廣度遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于其他腫瘤的研究水平。 總之，膽囊癌由于預(yù)后非常惡劣、發(fā)病率逐年增高，應(yīng)該對其給予足夠重視和深入研究。腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移是研究的重點(diǎn)，建立合適的體內(nèi)外研究模型，研究腫瘤進(jìn)展的分子機(jī)制，開發(fā)有效的化療藥物等幾個方面是膽道腫瘤基礎(chǔ)研究的方

3、向。本文將著重研究討論17-AAG對膽囊癌的體外治療作用，為其進(jìn)一步運(yùn)用于臨床打下基礎(chǔ)。 第一部分17-AAG對膽囊癌的體外細(xì)胞毒作用 格爾德霉素(GA)類藥物是近年來抗腫瘤藥物開發(fā)的熱點(diǎn)之一。研究了格爾德霉素德低毒性衍生物17-烯丙胺-17-脫甲氧格爾德霉素(17-AAG)對膽囊癌細(xì)胞生長的影響。四氮唑鹽法(MTT)細(xì)胞毒實(shí)驗(yàn)顯示17-AAG抑制腫瘤細(xì)胞生長的有效濃度(IC50)在20gM水平左右。17-AAG在最大血

4、藥濃度(Cmax)時對GBC-SD的生長抑制率大約在43.50％-48.83％范圍，比較5-氟脲嘧啶(5-FU)(Cmax10μg/ml)、絲裂霉素(MMC)(Cmax3μg/ml)、阿霉素(ADM)(Cmax0.4μg/ml)、順鉑(DDP) (Cmax3μg/ml)、環(huán)磷酰胺(CTX)(Cmax20μg/ml)、長春新堿(VCR)(Cmax0.5μg/ml)所對應(yīng)的抑制率可以初步估計(jì)體外17-AAG在Cmax時對膽囊癌細(xì)胞的療效略低

5、于MMC(56.67％)，與5-FU(46.14％)相當(dāng)，而強(qiáng)于DDP(36.52％)、ADM(26.93％)、VCR(22.20％)、CTX(17.83％)。 第二部分17-AAG對膽囊癌的體外化療增敏作用 在前面的實(shí)驗(yàn)中觀察到17-AAG在其低濃度0.1和1.0umol/L時對膽囊癌的抑制率分別為1.76％和6.92％，顯示很低的毒性。用MTT 細(xì)胞毒實(shí)驗(yàn)檢測這兩個濃度時藥物的化療增敏作用，結(jié)果顯示0.1和1μM 1

6、7-AAG能夠增加5-FU、MMC、ADM、DDP、VCR、CTX的藥物對GBC-CD生長的抑制作用，有顯著的增效作用。相對來看，1μM 17-AAG增敏作用較強(qiáng)。17-AAG可能成為膽囊癌化療和抗轉(zhuǎn)移的有效藥物及化療增敏劑。 結(jié)論： 運(yùn)用GAs類藥物抑制HSP90的功能將導(dǎo)致有關(guān)生長因子、信號通路的阻斷，例如HGF/C-met通路，從而產(chǎn)生抑制膽囊癌細(xì)胞生長和化療增敏的作用。將其應(yīng)用于膽囊癌的治療有望產(chǎn)生顯著的療效并能