中國漢族人群中與特發(fā)性肺動脈高壓相關(guān)的VIP和KCNA5基因變異.pdf

1、特發(fā)性肺動脈高壓是一種罕見但卻致命的疾病。它的臨床特征是持續(xù)升高的平均肺動脈壓和肺血管阻力，最終導(dǎo)致右心衰竭及死亡。本病的確切發(fā)病機(jī)制至今依然不清楚，通常認(rèn)為與肺動脈平滑肌細(xì)胞增生和凋亡失控有關(guān)：肺動脈平滑肌細(xì)胞過度增生、凋亡減少導(dǎo)致肺小動脈肌化、肺血管壁增厚、肺毛細(xì)血管腔閉塞、肺血管重構(gòu)從而使肺血管阻力增加，肺動脈壓上升。近年來一系列研究將血管活性腸肽與特發(fā)性肺動脈高壓聯(lián)系起來。目前研究已確認(rèn)血管活性腸肽具有抑制肺動脈平滑肌細(xì)胞增生，

2、促進(jìn)其凋亡的生物學(xué)活性。將小鼠體內(nèi)血管活性腸肽編碼基因敲除后，小鼠會出現(xiàn)肺動脈高壓癥狀。特發(fā)性肺動脈高壓患者血清和肺組織中血管活性腸肽的水平明顯低于正常人。我們假設(shè)血管活性腸肽表達(dá)水平的降低和特發(fā)性肺動脈高壓的發(fā)病是由血管活性腸肽編碼基因不同位點的變異導(dǎo)致，本研究以中國漢族特發(fā)性肺動脈高壓病人為研究對象尋找與本病相關(guān)的血管活性腸肽基因編碼區(qū)位點變異。 ①從2007年至2008年我們共連續(xù)收集81名無親緣關(guān)系的特發(fā)性肺動脈高壓病人

3、作為研究對象，同時收集250名正常人作為對照組。用基因測序的方法對所有參與者的血管活性腸肽基因外顯子進(jìn)行突變篩查。另外還通過酶聯(lián)免疫吸附試驗測定所有參與者血清中血管活性腸肽的水平。所有特發(fā)性肺動脈高壓病人在入院時行右心導(dǎo)管檢查收集他們的肺血流動力學(xué)數(shù)據(jù)。 ②測序發(fā)現(xiàn)在33名特發(fā)性肺動脈高壓病人和38名正常人的血管活性腸肽編碼基因的第7外顯子3’端UTR區(qū)的第8129位堿基位置發(fā)生T→C轉(zhuǎn)換，并且病例組和對照組的所有該位點變異均為

4、雜合型改變。病例組血管活性腸肽血清水平顯著低于對照組。雖然3'UTR區(qū)的基因變異不會改變編碼氨基酸，但是卻能改變microRNA與該區(qū)域的結(jié)合影響基因表達(dá)調(diào)控。該位點變異在病人中的發(fā)生頻率(40.7％)要顯著高于正常人中的發(fā)生頻率(15.2％)。另外，血清中血管活性腸肽水平和肺血管阻力、平均肺動脈壓等肺血流動力學(xué)指標(biāo)在具有和不具有該位點變異的病人之間也有顯著差異。 ③血管活性腸肽基因變異g．8129T→C與中國漢族特發(fā)性肺動脈高