內皮素-1在前列腺癌中表達的臨床研究.pdf

1、前列腺癌是男性泌尿生殖系統(tǒng)的常見腫瘤，近年來隨著人口老齡化及飲食結構的改變，我國前列腺癌的發(fā)病率明顯提高。與西方國家前列腺癌的發(fā)生有所不同，我國前列腺癌患者癌初診時往往為進展期，已喪失手術機會，預后較差，而抑制腫瘤的增殖、轉移是改善此類患者預后的關鍵。ET及其受體拮抗劑的研究是一個重要的研究方向。 腫瘤的發(fā)生發(fā)展、轉移是腫瘤細胞從發(fā)生增殖、組織血管增生、向周圍和/或遠處組織侵襲和轉移的過程，涉及到腫瘤組織的分裂增殖、腫瘤的分化、

2、腫瘤組織血管增生等一系列復雜的病理生理過程。研究表明，組織血管生成、原癌基因轉錄、腫瘤組織或細胞分化、腫瘤細胞增殖、腫瘤分期等腫瘤生物學，與內皮素(endothelin,ET)的病理生理作用密切相關。近年來實驗研究證實，ET拮抗劑不僅對充血性心力衰竭、高血壓、心率失常、心肌梗塞、腎衰、肝臟疾病等有一定治療作用，對腫瘤也有明顯效果。因此ET與腫瘤的關系及其拮抗劑對腫瘤的治療是目前腫瘤研究的熱點之一。 內皮素(endothelin，

3、ET)是日本學者Yanagisawa等1988年從豬的主動脈內皮細胞分離純化出來的一種由生物活性肽，由21個氨基酸組成，是目前已知最強的血管收縮劑之一。ET和內皮素受體(ETR)在機體內有廣泛的分布，并因其強烈的收縮血管作用，參與了機體一系列生理活動和多種疾病的病理生理過程。ET還是一種強大的有絲分裂原和細胞生長因子，對細胞的促有絲分裂及癌細胞的增值起調控作用，其與腫瘤關系的研究日益受到重視。內皮素家族有3種異構體，分別是ET-1、ET

4、-2、ET-3。ET的三個異構肽在生物學活性上有一定的差異，以ET-1最強。已有研究表明，ET與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展有關。國內對ET的研究多在心血管系統(tǒng)及腎臟疾病等方面，與腫瘤的關系及相關機理研究尚處起步階段。 目前國內外就ET在前列腺癌、前列腺增生患者組織和血漿中的表達規(guī)律、表達形式，及其作為可能的腫瘤發(fā)生、發(fā)展的生化指標的臨床意義尚有不同認識。 本研究擬從以下五個方面研究為進一步研究ET-1與前列腺癌的發(fā)生、組織分化以

5、及各臨床特征方面的關系、作用機理及其臨床意義： 1.通過放射免疫分析方法檢測發(fā)現，患者血漿ET-1水平在BPH組、非激素難治性前列腺癌(non-HRPC)組及激素難治性前列腺癌(HRPC)組等三組中相互比較，差異無顯著性(P＞0.05)；血漿ET-1水平在高、中分化Pca患者中無顯著性差異(P＞0.05)，但顯著高于低分化癌(P＜0.05)；在骨轉移癌和未骨轉移癌患者之間無顯著性差異(P＞0.05)；在PSA各梯度分組之間的ET

6、水平，差異無顯著性(P＞0.05)。認為對檢測中發(fā)現的血漿ET水平的變化，很難歸因為某一種疾病的影響所致，前列腺癌患者血漿內皮素水平檢測的臨床參考價值仍不確定。 2.通過放射免疫分析方法檢測發(fā)現，正常(Normal)組和BPH組血漿ET-1的含量差異不顯著(P＞0.05)，但BPH組前列腺組織ET-1含量高于正常組(P＜0.01)。認為BPH患者較正常人前列腺組織中ET-1含量升高，ET與BPH的發(fā)生及所導致的膀胱出口梗阻等病理

7、生理現象可能有一定的關系；但從血漿中預測前列腺增生的發(fā)生或進展，可能不是一個理想的方法；基于阻斷ET-1與其受體結合的ET受體拮抗劑的應用，在BPH的臨床治療方面可能具有一定的前景。 3.通過放射免疫分析方法，發(fā)現DRE前后的血漿ET-1水平無顯著差異(P＞0.05)；前列腺穿刺活檢術前及其后24h、1周，血漿ET-1水平無顯著差異(P＞0.05)。認為與DRE和前列腺活檢操作并不引起應激反應或產生引起全身內皮系統(tǒng)變化的因素有關

8、。 4.用免疫組化染色(ElivisionTMplus)法研究發(fā)現，ET-1在BPH腺上皮和PCa細胞中的表達陽性率為100％，但是染色強度在各病例之間有所不同；BPH和PCa在前列腺間質中的染色主要定位于平滑肌胞質，且染色強度為中等陽性和強陽性的比例超過90％以上；間質血管內皮細胞均有ET-1表達；ET-1在BPH腺上皮和PCa細胞中表達強度的差異并無統(tǒng)計學顯著性(P＞0.05)；在低分化癌組織ET-1表達與高、中分化的表達均

9、有非常顯著的差異(P＜0.01)，但高、中分化癌組織間的ET-1表達無顯著性差異(P＞0.05)；骨轉移Pca組織與無骨轉移PcaET-1免疫組化染色強度比較，二者的差別無顯著性(P＞0.05)。認為ET-1是前列腺組織中獨立的一種平滑肌收縮效應因子；ET-1不能被看做一種致癌因子；ET-1對腫瘤發(fā)生發(fā)展的作用不但有賴于受體種類的分布，還受其他多種因素的影響，而且對腫瘤的這種作用主要定位在局部。 5.用免疫組化法研究發(fā)現，VEG

10、F在PCa細胞中的染色強度高于在BPH腺上皮(P＜0.05)；低分化癌組織VEGF表達顯著高于高、中分化癌(P＜0.01)。骨轉移患者VEGF染色強于無骨轉移PCa(P＜0.01)；隨著ET-1表達強度的增加，PCa組織中VEGF表達的強度也有明顯增高趨勢，二者之間有顯著的正相關性(rs=0.780,，P＜0.01)。認為VEGF與腫瘤的發(fā)生、進展及轉移有關；ET-1和VEGF對彼此基因的表達及作用互為影響；阻斷二者聯系或ET-1和VE

11、GF拮抗劑聯合應用，可能成為治療惡性腫瘤的新途徑。 ET因其促有絲分裂、促血管生成、抑制凋亡、促新骨形成等作用，并與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展相關，在腫瘤研究領域日益受到重視。目前著重于內皮素受體拮抗劑的研制和在腫瘤治療中的應用研究，在晚期前列腺癌和HRPC患者中也有研究報道。目前ET及其受體拮抗劑與前列腺癌關系的許多問題尚有待于進一步明確。①ET-1是否降低前列腺癌細胞的凋亡尚存爭議；②ET-1與多種腫瘤生長、抑癌因子或基因的關系尚不