內(nèi)皮素-1在前列腺癌中表達(dá)的臨床研究.pdf

1、前列腺癌是男性泌尿生殖系統(tǒng)的常見腫瘤，近年來隨著人口老齡化及飲食結(jié)構(gòu)的改變，我國前列腺癌的發(fā)病率明顯提高。與西方國家前列腺癌的發(fā)生有所不同，我國前列腺癌患者癌初診時(shí)往往為進(jìn)展期，已喪失手術(shù)機(jī)會(huì)，預(yù)后較差，而抑制腫瘤的增殖、轉(zhuǎn)移是改善此類患者預(yù)后的關(guān)鍵。ET及其受體拮抗劑的研究是一個(gè)重要的研究方向。 腫瘤的發(fā)生發(fā)展、轉(zhuǎn)移是腫瘤細(xì)胞從發(fā)生增殖、組織血管增生、向周圍和/或遠(yuǎn)處組織侵襲和轉(zhuǎn)移的過程，涉及到腫瘤組織的分裂增殖、腫瘤的分化、

2、腫瘤組織血管增生等一系列復(fù)雜的病理生理過程。研究表明，組織血管生成、原癌基因轉(zhuǎn)錄、腫瘤組織或細(xì)胞分化、腫瘤細(xì)胞增殖、腫瘤分期等腫瘤生物學(xué)，與內(nèi)皮素(endothelin,ET)的病理生理作用密切相關(guān)。近年來實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，ET拮抗劑不僅對(duì)充血性心力衰竭、高血壓、心率失常、心肌梗塞、腎衰、肝臟疾病等有一定治療作用，對(duì)腫瘤也有明顯效果。因此ET與腫瘤的關(guān)系及其拮抗劑對(duì)腫瘤的治療是目前腫瘤研究的熱點(diǎn)之一。 內(nèi)皮素(endothelin，

3、ET)是日本學(xué)者Yanagisawa等1988年從豬的主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞分離純化出來的一種由生物活性肽，由21個(gè)氨基酸組成，是目前已知最強(qiáng)的血管收縮劑之一。ET和內(nèi)皮素受體(ETR)在機(jī)體內(nèi)有廣泛的分布，并因其強(qiáng)烈的收縮血管作用，參與了機(jī)體一系列生理活動(dòng)和多種疾病的病理生理過程。ET還是一種強(qiáng)大的有絲分裂原和細(xì)胞生長因子，對(duì)細(xì)胞的促有絲分裂及癌細(xì)胞的增值起調(diào)控作用，其與腫瘤關(guān)系的研究日益受到重視。內(nèi)皮素家族有3種異構(gòu)體，分別是ET-1、ET

4、-2、ET-3。ET的三個(gè)異構(gòu)肽在生物學(xué)活性上有一定的差異，以ET-1最強(qiáng)。已有研究表明，ET與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。國內(nèi)對(duì)ET的研究多在心血管系統(tǒng)及腎臟疾病等方面，與腫瘤的關(guān)系及相關(guān)機(jī)理研究尚處起步階段。 目前國內(nèi)外就ET在前列腺癌、前列腺增生患者組織和血漿中的表達(dá)規(guī)律、表達(dá)形式，及其作為可能的腫瘤發(fā)生、發(fā)展的生化指標(biāo)的臨床意義尚有不同認(rèn)識(shí)。 本研究擬從以下五個(gè)方面研究為進(jìn)一步研究ET-1與前列腺癌的發(fā)生、組織分化以

5、及各臨床特征方面的關(guān)系、作用機(jī)理及其臨床意義： 1.通過放射免疫分析方法檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，患者血漿ET-1水平在BPH組、非激素難治性前列腺癌(non-HRPC)組及激素難治性前列腺癌(HRPC)組等三組中相互比較，差異無顯著性(P＞0.05)；血漿ET-1水平在高、中分化Pca患者中無顯著性差異(P＞0.05)，但顯著高于低分化癌(P＜0.05)；在骨轉(zhuǎn)移癌和未骨轉(zhuǎn)移癌患者之間無顯著性差異(P＞0.05)；在PSA各梯度分組之間的ET

6、水平，差異無顯著性(P＞0.05)。認(rèn)為對(duì)檢測(cè)中發(fā)現(xiàn)的血漿ET水平的變化，很難歸因?yàn)槟骋环N疾病的影響所致，前列腺癌患者血漿內(nèi)皮素水平檢測(cè)的臨床參考價(jià)值仍不確定。 2.通過放射免疫分析方法檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，正常(Normal)組和BPH組血漿ET-1的含量差異不顯著(P＞0.05)，但BPH組前列腺組織ET-1含量高于正常組(P＜0.01)。認(rèn)為BPH患者較正常人前列腺組織中ET-1含量升高，ET與BPH的發(fā)生及所導(dǎo)致的膀胱出口梗阻等病理

7、生理現(xiàn)象可能有一定的關(guān)系；但從血漿中預(yù)測(cè)前列腺增生的發(fā)生或進(jìn)展，可能不是一個(gè)理想的方法；基于阻斷ET-1與其受體結(jié)合的ET受體拮抗劑的應(yīng)用，在BPH的臨床治療方面可能具有一定的前景。 3.通過放射免疫分析方法，發(fā)現(xiàn)DRE前后的血漿ET-1水平無顯著差異(P＞0.05)；前列腺穿刺活檢術(shù)前及其后24h、1周，血漿ET-1水平無顯著差異(P＞0.05)。認(rèn)為與DRE和前列腺活檢操作并不引起應(yīng)激反應(yīng)或產(chǎn)生引起全身內(nèi)皮系統(tǒng)變化的因素有關(guān)

8、。 4.用免疫組化染色(ElivisionTMplus)法研究發(fā)現(xiàn)，ET-1在BPH腺上皮和PCa細(xì)胞中的表達(dá)陽性率為100％，但是染色強(qiáng)度在各病例之間有所不同；BPH和PCa在前列腺間質(zhì)中的染色主要定位于平滑肌胞質(zhì)，且染色強(qiáng)度為中等陽性和強(qiáng)陽性的比例超過90％以上；間質(zhì)血管內(nèi)皮細(xì)胞均有ET-1表達(dá)；ET-1在BPH腺上皮和PCa細(xì)胞中表達(dá)強(qiáng)度的差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性(P＞0.05)；在低分化癌組織ET-1表達(dá)與高、中分化的表達(dá)均

9、有非常顯著的差異(P＜0.01)，但高、中分化癌組織間的ET-1表達(dá)無顯著性差異(P＞0.05)；骨轉(zhuǎn)移Pca組織與無骨轉(zhuǎn)移PcaET-1免疫組化染色強(qiáng)度比較，二者的差別無顯著性(P＞0.05)。認(rèn)為ET-1是前列腺組織中獨(dú)立的一種平滑肌收縮效應(yīng)因子；ET-1不能被看做一種致癌因子；ET-1對(duì)腫瘤發(fā)生發(fā)展的作用不但有賴于受體種類的分布，還受其他多種因素的影響，而且對(duì)腫瘤的這種作用主要定位在局部。 5.用免疫組化法研究發(fā)現(xiàn)，VEG

10、F在PCa細(xì)胞中的染色強(qiáng)度高于在BPH腺上皮(P＜0.05)；低分化癌組織VEGF表達(dá)顯著高于高、中分化癌(P＜0.01)。骨轉(zhuǎn)移患者VEGF染色強(qiáng)于無骨轉(zhuǎn)移PCa(P＜0.01)；隨著ET-1表達(dá)強(qiáng)度的增加，PCa組織中VEGF表達(dá)的強(qiáng)度也有明顯增高趨勢(shì)，二者之間有顯著的正相關(guān)性(rs=0.780,，P＜0.01)。認(rèn)為VEGF與腫瘤的發(fā)生、進(jìn)展及轉(zhuǎn)移有關(guān)；ET-1和VEGF對(duì)彼此基因的表達(dá)及作用互為影響；阻斷二者聯(lián)系或ET-1和VE

11、GF拮抗劑聯(lián)合應(yīng)用，可能成為治療惡性腫瘤的新途徑。 ET因其促有絲分裂、促血管生成、抑制凋亡、促新骨形成等作用，并與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展相關(guān)，在腫瘤研究領(lǐng)域日益受到重視。目前著重于內(nèi)皮素受體拮抗劑的研制和在腫瘤治療中的應(yīng)用研究，在晚期前列腺癌和HRPC患者中也有研究報(bào)道。目前ET及其受體拮抗劑與前列腺癌關(guān)系的許多問題尚有待于進(jìn)一步明確。①ET-1是否降低前列腺癌細(xì)胞的凋亡尚存爭(zhēng)議；②ET-1與多種腫瘤生長、抑癌因子或基因的關(guān)系尚不