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文檔簡介
1、近視眼是全球發(fā)病率最高的眼病之一,但到目前為止還沒有一種安全有效的近視防治藥物。阿托品是唯一獲得公認的有效藥物,但由于其明顯的副作用,臨床上難以推廣。近視的發(fā)生與眼軸延長和眼球擴大密切相關。近期的研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)球內或者球周注射選擇性Ml受體拮抗劑哌侖西平(pirenzepine,以下簡稱PIR)能夠明顯抑制實驗性近視的發(fā)生和發(fā)展,并且安全無毒:但是有創(chuàng)傷性的給藥方式不利于長期用藥。所以開發(fā)無創(chuàng)性的給藥方式和制劑十分迫切。本課題對自行研發(fā)的
2、哌侖西平滴眼劑的藥品質量、藥物療效和治療機制等方面進行研究,為哌侖西平滴眼劑的臨床使用提供實驗依據(jù)和參考。 第一部分 【目的】考察哌侖西平滴眼劑的雜質含量、藥物穩(wěn)定性和眼部耐受性。 【方法】抽取三個批號的2%哌侖西平滴眼劑,使用高效液相色譜法測定其中的雜質含量。另抽取三個批號的2%哌侖西平滴眼劑,分別進行40℃加速實驗和25℃室溫長期留置實驗,考察哌侖西平滴眼劑的放置穩(wěn)定性。眼部刺激性試驗取新西蘭白兔,隨機分成四
3、組,實驗眼分別給予1%,2%,4%和8%PIR滴眼液點眼,對照眼給予0.9%氯化鈉溶液點眼。根據(jù)藥物試驗要求分別觀察不同給藥周期后雙眼的眼瞼、結膜、角膜和虹膜情況,根據(jù)Draize評分表的標準打分。實驗結束后摘除眼球作組織切片,光鏡檢查。致敏性試驗取豚鼠先行背部脫毛,而后將受試藥物(2%PIR)、賦形劑和陽性對照藥物(2,4-二硝基氯代苯)涂于脫毛區(qū)并給予適當固定,在規(guī)定時間內觀察受試區(qū)皮膚的水腫和紅斑情況并進行評分。毒性實驗取連續(xù)用藥
4、(分別給予2%PIR或0.9%氯化鈉溶液)四周后的動物眼球,進行病理檢查。所有試驗均使用盲法。 【結果】所檢測的2%哌侖西平滴眼劑的雜質含量符合標準。2%哌侖西平滴眼劑的加速穩(wěn)定性實驗合格;長期穩(wěn)定性實驗結果表明,2%哌侖西平在常溫下放置超過6個月出現(xiàn)溶液變色等穩(wěn)定性下降的表現(xiàn)。刺激性試驗結果表明,1%和2%PIR溶液的刺激性較小,眼部耐受性較好;4%和8%PIR溶液的重復和長期給藥刺激性較大,耐受性差。致敏性實驗結果表明,PI
5、R滴眼劑為弱致敏性。病理檢查顯示,2%PIR滴眼劑對眼部各個組織沒有明顯的毒性反應。【結論】2%哌侖西平滴眼劑的藥品標示含量、雜質含量等指標均符合標準;建議常溫、常濕下保存時間不超過6個月。1%和2%哌侖西平滴眼劑的眼部刺激性小,耐受性較好:2%哌侖西平滴眼劑致敏性低,對眼部組織沒有明顯的毒性作用。 第二部分【目的】研究哌侖西平滴眼劑能否抑制豚鼠形覺剝奪性近視眼的進展:并探討哌侖西平對M<,1>和M<,4>亞型乙酰膽堿受體表達的
6、影響。 【方法】藥效學研究選取三周齡豚鼠66只,右眼眼瞼縫合建立形覺剝奪性近視模型。建模動物隨機分為六組:其中三組分別給予1%、2%和4%PIR滴眼;一組給予1%阿托品溶液滴眼,作為陽性對照:一組給予0.9%氯化鈉溶液滴眼,作為陰性對照;一組不給任何藥物,作為空白對照。通過形覺剝奪眼的屈光度數(shù)變化、眼軸長度以及眼球濕重評價哌侖西平的治療效果。另取三周齡豚鼠32只,隨機分為4組,其中兩組單眼眼瞼縫合建立形覺剝奪性近視模型,另兩組雙
7、眼均開放。一組形覺剝奪組和一組雙眼開放組,給予哌侖西平0.1ml球周注射(含鹽酸哌侖西平5mg),每天一次,連續(xù)兩周;另一組形覺剝奪組和雙眼開放組,均給予0.9%生理鹽水0.1ml球周注射,注射頻率與哌侖西平組相同。實驗結束后,通過RT-PCR對各組鞏膜、脈絡膜和視網(wǎng)膜內M<,1>和M<,4>亞型受體的mRNA水平進行檢測,同時使用免疫熒光法檢測兩種受體在各個組織中的表達情況。 【結果】(1)右眼遮蓋四周后,未處理組和0.9%氯
8、化鈉溶液滴眼組動物的遮蓋眼分別平均誘導出-2.31D和-2.25D相對近視。1%、2%和4%哌侖西平溶液滴眼組的遮蓋眼分別出現(xiàn)-1.63D、-0.89D和-0.70D相對近視,1%阿托品溶液滴眼組的遮蓋眼出現(xiàn)-0.31D相對近視。與1%阿托品滴眼組相比,2%哌侖西平滴眼組和4%哌侖西平滴眼組在實驗前后遮蓋眼的屈光度變化沒有顯著統(tǒng)計學差異,但是另外三組在實驗前后遮蓋眼的屈光度變化均有顯著統(tǒng)計學意義(F=9.56,P<0.05)。實驗眼經(jīng)遮
9、蓋4周后,未處理組、0.9%氯化鈉溶液滴眼組和1%哌侖西平溶液滴眼組的玻璃體腔深度及眼軸長度較實驗前明顯延長,分別為0.057±0.056mm,0.064±0.053mm和0.033±0.035mm,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。遮蓋四周后,未處理組和0.9%氯化鈉溶液滴眼組的眼球濕重明顯高于其他組。(2)四個組別的視網(wǎng)膜色素上皮層、脈絡膜毛細血管內皮細胞和鞏膜,與Ml受體的抗體均呈不同程度的陽性反應;內核層和視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞層染色
10、呈弱陽性。然而,MD—S組的視網(wǎng)膜、脈絡膜和鞏膜的M<,1>受體表達水平均明顯高于其他三組 (F=9.005,7.26,10.43,P均<0.05)。單眼形覺剝奪組的脈絡膜和視網(wǎng)膜內Ml受體的mRNA水平顯著高于雙眼開放的兩組(F值分別為6.23和7.23,P均<0.05)。MD—S組鞏膜內的M<,1>受體mRNA水平明顯高于其他三組(F=7.97,P<0.05)。四個組別中,脈絡膜毛細血管內皮細胞和鞏膜的M<,4>受體的染色結果均呈陽
11、性;但是MD—P組視網(wǎng)膜組織的平均熒光強度顯著弱于其他三組(F=5.156,P<0.05)。MD—P組鞏膜和視網(wǎng)膜內的M<,4>受體mRNA水平顯著低于其他三組(F=12.33,4.02,P均<0.05) 【結論】2%和4%哌侖西平滴眼液能夠有效抑制豚鼠形覺剝奪性近視的發(fā)展,2%是比較理想的制劑濃度。在豚鼠形覺剝奪性近視模型中,M<,1>受體的表達水平上調,且升高幅度遠高于M<,4>受體。哌侖西平通過阻斷M<,1>受體,阻滯豚鼠
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