環(huán)孢素A致腎臟慢性損傷機(jī)理的探討.pdf

1、環(huán)孢素A(cyclosporin,CsA)作為一種強(qiáng)有力的免疫抑制劑,被廣泛地應(yīng)用于器官移植后抑制免疫排斥反應(yīng)和自身免疫性疾病的治療.該藥的應(yīng)用使得器官移植存活率大大提高,腎移植術(shù)后一年存活率高達(dá)90﹪.但是,CsA的腎臟毒性大大地限制了它的使用.過(guò)去的研究認(rèn)為,CsA激活腎素血管緊張素系統(tǒng)是其引起慢性腎毒性的根本的病理生理基礎(chǔ).該實(shí)驗(yàn)成功地復(fù)制了CsA大鼠腎臟慢性損傷模型和CsA致體外培養(yǎng)人腎小管上皮細(xì)胞株(HK-2細(xì)胞株)損傷模型,

2、觀察了反應(yīng)性氧代謝產(chǎn)物(ROM)的損傷作用、探討了NF-κB和iNOs在CsA腎毒性中的作用、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(TGF-β1)的表達(dá)和細(xì)胞凋亡的發(fā)生及線粒體膜電位的改變.旨在加深認(rèn)識(shí)CsA慢性腎毒性的作用機(jī)制,為尋找開(kāi)發(fā)高效低毒的免疫抑制藥物提供理論依據(jù),同時(shí)也為預(yù)防和治療CsA腎損傷提供參考.通過(guò)以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以歸納為:①CsA的慢性腎毒性主要損傷腎小管,可以引起上皮細(xì)胞空泡變性,核固縮和結(jié)構(gòu)破壞,腎小球伴有輕度損傷.②反應(yīng)性氧化代謝

3、產(chǎn)物的增加和腎臟抗氧化能力下降是CsA導(dǎo)致的慢性腎損傷的機(jī)制之一.阻斷NO的生成加重了氧化應(yīng)激所致的損傷.而阻斷NF-κ B的表達(dá)能減少反應(yīng)性氧化代謝產(chǎn)物的產(chǎn)生和腎臟抗氧化能力的提高.③CsA可以導(dǎo)致近曲小管和遠(yuǎn)曲小管上皮細(xì)胞凋亡.阻斷NO后并沒(méi)有阻斷CsA所致的凋亡的發(fā)生.阻斷NF-κ B的激活后凋亡發(fā)生則明顯減少.在CsA慢性腎毒性中,caspase3表達(dá)呈陽(yáng)性,PDTC阻斷NF-κ B后caspase3的表達(dá)減弱,說(shuō)明NF-κ B

4、可能與之相關(guān).④CsA致慢性腎損傷時(shí)TGF-β 1表達(dá)呈陽(yáng)性.阻斷NO使得TGF-β 1的表達(dá)增強(qiáng),而阻斷NF-κ B后未見(jiàn)到TGF-β 1的表達(dá),提示NF-κ B可能位于TGF-β 1的上游并起調(diào)節(jié)作用.⑤NO在CsA所致的慢性腎損傷中起保護(hù)作用.CsA抑制了腎小管上皮細(xì)胞NO的產(chǎn)生,阻斷NO的生成后明顯加重了CsA的腎毒性.⑥CsA所致的慢性腎損傷中NF-κ B被激活,結(jié)合阻斷NF-κ B的激活后,各種損傷因素的表現(xiàn),提示NF-κ