雙苯氟嗪對心肌肥厚的影響及其分子機制.pdf

1、心肌肥厚是心臟對多種疾病包括高血壓、機械負荷、心肌梗塞、心律失常、內分泌機能紊亂以及心肌收縮蛋白的基因突變的適應性反應，是心臟輸出作功增加的最初代償性機制反應。持續(xù)性的心肌肥大能夠引起擴張性心肌病，心衰甚至猝死。心肌肥厚是心血管疾病病死率和發(fā)病率的獨立危險因素。 許多研究表明，細胞內鈣離子濃度可以作為引起心肌肥厚的一種信號，是心肌肥大發(fā)生發(fā)展和相關基因表達的中心環(huán)節(jié)。血管緊張素Ⅱ(angiotensinⅡ，AngⅡ)，腎上腺素(

2、adrenaline，AD)和內皮素-1(endothelin-1，ET-1)等均可以通過升高細胞內鈣濃度誘導心肌肥厚。血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)具有心肌生長因子樣作用，AngⅡ與AT1受體結合，通過Gq蛋白偶聯(lián)受體激活包括磷脂酶C(phospholipaseC，PLC)等多種磷酸脂酶，活化的磷脂酶C可加速水解細胞膜上的二磷酸肌醇磷脂(PIP2)生成兩個重要的第二信使：三磷酸肌醇(inositoltriphosphate，IP3)和甘油二

3、酯(diacylglycerol，DAG)，這些均能夠激活蛋白激酶C(protienkinaseC，PKC)，使細胞內Ca2+濃度升高，已知AngⅡ不僅可以通過L-型鈣通道，而且還能夠引起鈣庫的釋放增加細胞內鈣離子濃度。AngⅡ介導的心肌肥大可能與其增加細胞內Ca2+有關。 雙苯氟嗪(dipfluzine，Dip)系由河北醫(yī)科大學藥學院合成的氟桂利嗪類的鈣拮抗劑。經研究發(fā)現(xiàn)Dip通過阻斷L型鈣通道，從而具有抑制遲后除極和觸發(fā)活動

4、以及抗心律失常等作用。除此之外，Dip還能夠改善壓力超負荷引起的左室肥厚的左心室收縮和舒張功能并能夠降低左室重量指數(shù)和心肌纖微直徑。 本實驗通過細胞免疫化學、流式細胞術、激光共聚焦、分子生物學(Westen-blotting，RT-PCR)等技術研究雙苯氟嗪對乳鼠培養(yǎng)的心肌成纖維細胞及心肌細胞心肌肥厚及其作用機制：(1)Dip對AngⅡ誘導的心肌成纖維細胞增殖、膠原合成、細胞周期以及PCNA蛋白表達的影響；(2)Dip抑制心肌成