鹽酸雙苯氟嗪微孔滲透泵片的研制.pdf

1、目的：鹽酸雙苯氟嗪(Dipfluzine hydrochloride，Dip)是由第Ⅲ類鈣拮抗劑桂利嗪和中樞多巴胺受體阻斷劑氟哌啶的結(jié)構(gòu)合成而來，由河北醫(yī)科大學(xué)自主研發(fā)合成的新一代哌嗪類鈣離子拮抗劑。目前，該藥在國內(nèi)外還沒有上市劑型，但藥理研究表明：Dip可以選擇性的擴(kuò)張腦血管，其作用強(qiáng)于桂利嗪。它可以減輕紊亂血小板對于血管壁的反應(yīng)，有很強(qiáng)的抗血栓作用，因此，鹽酸雙苯氟嗪是治療腦血管疾病的非常有前景的藥物。為了增加藥物治療的穩(wěn)定性，降低

2、藥物不良反應(yīng)發(fā)生率，避免峰谷現(xiàn)象，提高患者用藥的順應(yīng)性，同時(shí)避免藥物對胃腸道的刺激性，將鹽酸雙苯氟嗪制成日服兩次的滲透泵控釋制劑。
　　 方法：以單沖壓片機(jī)壓制片芯，酒石酸、丁二酸、乳糖、甘露醇為輔料，醋酸纖維素為包衣材料，聚乙二醇(PEG)6000為致孔劑及增塑劑，丙酮為溶劑配制包衣液，鍋包衣法制備鹽酸雙苯氟嗪滲透泵片。經(jīng)查閱文獻(xiàn)及預(yù)實(shí)驗(yàn)，對片芯中助溶劑的種類及用量、滲透活性物質(zhì)的種類及用量、粘合劑的種類及用量、致孔劑的種類及

3、用量和包衣增重進(jìn)行單因素考察，采用相似因子法評價(jià)體外釋藥曲線的相似性。在上述單因素考察的基礎(chǔ)上確定片芯中酒石酸的用量、丁二酸的用量、包衣增重和包衣膜中致孔劑的用量作為考察因素，進(jìn)行四因素三水平的正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)，采用加權(quán)評分法，對2、6、12h三點(diǎn)的累積釋放度進(jìn)行評分，將評分結(jié)果進(jìn)行加權(quán)相加后得出總分，以極差分析法對正交試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析，確定優(yōu)化處方。按優(yōu)化處方制備鹽酸雙苯氟嗪微孔滲透泵片，進(jìn)行體外釋放度試驗(yàn)，得到累積釋藥曲線。
　　

4、 鹽酸雙苯氟嗪微孔滲透泵片釋放度試驗(yàn)依照《中華人民共和國藥典》2010版二部附錄XC溶出度測定法第二法裝置，以蒸餾水為釋放介質(zhì)，轉(zhuǎn)速50rpm，介質(zhì)溫度(37.5±0.5)℃，分別于1、2、4、6、8、10、12h取液5ml，0.45μm微孔濾膜過濾，取續(xù)濾液作為供試溶液，采用對照品比較法，在248nm處測定吸光度。
　　 對鹽酸雙苯氟嗪微孔滲透泵片進(jìn)行了初步穩(wěn)定性考察，影響因素試驗(yàn)包括高溫、高濕、強(qiáng)光照射3個(gè)影響因素，于第0

5、天、第5天和第10天取樣對其外觀、含量、釋放度進(jìn)行考察。加速試驗(yàn)是在40℃、相對濕度75％條件下放置6個(gè)月，定時(shí)取樣，對樣品外觀、測定含量和釋放度進(jìn)行考察。
　　 體內(nèi)藥代動力學(xué)試驗(yàn)：以自制鹽酸雙苯氟嗪速釋片為對照，采用雙周期自身交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)，HPLC法測定Beagle犬體內(nèi)的血藥濃度，利用3p97藥動學(xué)軟件對試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，對相對生物利用度和生物等效性及藥物動力學(xué)進(jìn)行研究。
　　 結(jié)果：通過單因素考察和正交試驗(yàn)，篩選

6、出壓片工藝為片芯直徑為8mm，硬度8kg，片重300mg。包衣工藝：包衣鍋內(nèi)溫度為35-40℃，包衣鍋轉(zhuǎn)速為35rpm，霧化壓力為0.2kg/cm2，噴霧速度為2ml/min。片芯最佳處方：助溶劑為酒石酸-丁二酸，用量分別為65mg和120mg，滲透活性物質(zhì)為乳糖-甘露醇，用量均為50mg;包衣液處方：醋酸纖維素3g、PEG60000.3g、丙酮95ml、水5ml。包衣增重3％，包衣后50℃干燥12h。
　　 采用紫外分光光度法

7、對鹽酸雙苯氟嗪微孔滲透泵片進(jìn)行了含量測定，檢測波長為248nm，輔料在此波長下無干擾。鹽酸雙苯氟嗪濃度(C)在4～30μg/ml范圍內(nèi)與吸光度(A)線性關(guān)系良好，回歸方程為：A=0.0267C-0.0023，相關(guān)系數(shù)r=0.9996，平均回收率為99.08％，日內(nèi)精密度的平均RSD為0.29％，日間精密度的平均RSD為0.38％。
　　 在影響因素試驗(yàn)：高濕試驗(yàn)中，在RH92.5％條件下，制劑在第5天和第10天吸濕嚴(yán)重，表面膨脹

8、，在RH75％條件下，制劑的外觀、含量和釋放度均無變化；強(qiáng)光照射試驗(yàn)中，制劑在4500±5001x條件下，第5天和第10天外觀、含量和釋放度均無變化；加速試驗(yàn)中，制劑在6個(gè)月后外觀、含量和釋放度均無變化。加速試驗(yàn)表明鹽酸雙苯氟嗪滲透泵片在上述條件下穩(wěn)定。
　　 以鹽酸雙苯氟嗪速釋片為參比制劑進(jìn)行Beagle犬體內(nèi)藥物動力學(xué)研究，主要藥動學(xué)參數(shù)如下：
　　 鹽酸雙苯氟嗪微孔滲透泵片：AUC0→∞=1300.49ng·h/m

9、l，Tmax=5.73h，Cmax=60.09ng/ml，MRT=16.62h；參比制劑：AUC0→∞=645.97ng·h/ml，Tmax=1.78h,Cmax=116.14ng/ml,MRT=4.84h。
　　 由上述藥動學(xué)參數(shù)可知，與速釋片相比，滲透泵片的峰濃度降低，而達(dá)峰時(shí)間和MRT均延長。
　　 結(jié)論：鹽酸雙苯氟嗪微孔滲透泵片有顯著的控釋制劑釋藥特征，符合零級釋放動力學(xué)模型，能夠恒速釋藥12h，重現(xiàn)性良好。在光