手性中間體（S）-2-氯丙酸的分析與制備研究.pdf

1、由于光學(xué)對(duì)映體在生物活性、毒性及代謝機(jī)理等方面都有所不同，因此單一對(duì)映體的制備極為重要。近年來手性醫(yī)藥市場不斷發(fā)展壯大，隨著環(huán)境保護(hù)標(biāo)準(zhǔn)越來越嚴(yán)格和對(duì)農(nóng)藥的殺蟲、除草性能的要求越來越高，單一對(duì)映體農(nóng)藥的研究和應(yīng)用也成為不可阻擋的趨勢。2-氯丙酸作為一種重要的醫(yī)藥、農(nóng)藥手性中間體，是合成芳氧丙酸類除草劑、植物生長調(diào)節(jié)劑以及一些殺菌劑的重要原料。手性藥物的光學(xué)純度高低直接和生產(chǎn)該藥物的手性中間體的光學(xué)純度密切相關(guān)。因此，單一構(gòu)型的2-氯丙酸

2、的制備和分析具有重要的意義。 本文從2-氯丙酸的合成優(yōu)化和手性分析兩方面做了進(jìn)一步的研究。首先，由于現(xiàn)有文獻(xiàn)和試劑手冊(cè)中對(duì)2-氯丙酸的旋光和光學(xué)純度的對(duì)映關(guān)系沒有一個(gè)明確的標(biāo)準(zhǔn)，而且也未有任何研究證明2-氯丙酸可以在現(xiàn)有的一些常用手性固定相上進(jìn)行直接拆分。本文用1-萘胺對(duì)2-氯丙酸在30℃條件下進(jìn)行柱前衍生化，然后考察了流動(dòng)相的組成和柱溫的變化對(duì)2-氯丙酸的1-萘胺衍生物在ChiralcelOD-H手性柱上的拆分效果的影響。確定

3、流動(dòng)相為正己烷—甲醇—乙醇(50：45：5，V/V)，流速1.0ml.min<'-1>，柱溫30℃，檢測波長224nm為較優(yōu)分析條件。在該分析條件下，分離因子2.5，8min內(nèi)出峰，解決了2.氯丙酸的手性固定相拆分問題，建立了一種快速準(zhǔn)確測定2.氯丙酸的光學(xué)純度的手性色譜方法，并結(jié)合旋光測量準(zhǔn)確給出一個(gè)2-氯丙酸的旋光度和光學(xué)純度的對(duì)應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)([α]<'20><'D>-13.94(neat，d1.2547)，e.e.97.9％)。

4、 在此基礎(chǔ)上，研究了2-氯丙酸的手性合成和反應(yīng)條件優(yōu)化。以廉價(jià)易得的L.丙氨酸為原料，合成了單一構(gòu)型的(S)-2-氯丙酸，光學(xué)純度可達(dá)95.2％～97.9％，并通過一系列方法對(duì)反應(yīng)步驟進(jìn)行了優(yōu)化。(1)通過改變加料比，可提高收率到65％；(2)通過反相HPLC檢測，優(yōu)化了反應(yīng)時(shí)間，確定冰鹽浴反應(yīng)時(shí)間3.5h，常溫過夜時(shí)間12h為較優(yōu)條件；(3)通過正相手性HPLC檢測反應(yīng)液中2-氯丙酸的光學(xué)純度對(duì)反應(yīng)溫度進(jìn)行優(yōu)化，反應(yīng)溫度在20℃左右為