鹽酸氯美噻唑及其中間體的合成.pdf

1、氯美噻唑是瑞典阿斯特拉公司（Astra）開發(fā)較早的鎮(zhèn)靜催眠及抗驚厥藥物。在各種催眠藥物中是唯一不會產生“宿醉”（晨起后頭昏）的藥物，是治療老年性失眠及老年性焦慮、煩燥的一線藥物。近來研究表明：氯美噻唑可用于治療震顫性譫妄，并具有神經保護作用，還很可能在缺血性卒中的治療中發(fā)揮重要作用。因其臨床應用前景廣闊，毒副作用小，而且國內目前還沒有合成報道，對其及其中間體進行研制開發(fā)具有重要意義。 本研究以國內工業(yè)化生產的α-乙?；?γ-丁內

2、酯（ABL）為起始原料，經α位氯代生成α-氯-α-乙?；?γ-丁內酯（β-氯酮酯）。通過對比性實驗，確定了影響該步產物質量與收率的關鍵性反應條件：選用磺酰氯作氯化劑，投料比為：n(ABL)∶n(磺酰氯)=1∶1.02，在10℃以下用約1.5h滴加磺酰氯，滴完后低溫繼續(xù)反應1h，最后在室溫反應約3h，收率91.7﹪。該反應條件溫和，且明顯提高了產品的質量。 采用無水三氯化鋁作催化劑，濃鹽酸作氯代劑，正庚烷作氯代反應的分水劑，β-氯

3、酮酯經水解脫羧和親核氯代反應一鍋法進行，合成了重要中間體3,5-二氯-2-戊酮。該法工藝簡單，且明顯提高了伯醇氯代反應的收率，收率達到58.8﹪，而文獻中同類物質的合成收率只有30﹪。 以95﹪乙醇作溶劑，3,5-二氯-2-戊酮的硫氰化和閉環(huán)反應合并為一步連續(xù)進行，制得4-甲基-5-(2-氯乙基)-2-羥基噻唑，再和磷酰氯反應生成4-甲基-5-(2-氯乙基)-2-氯噻唑，把該步的反應時間由文獻的2h延長到3.5h，收率比文獻值提

4、高了9.7﹪，減壓蒸餾后的該產物經薄層色譜、核磁共振和紅外光譜進行測試，表明純度大于98﹪。而文獻以酯作溶劑制備的4-甲基-5-(2-氯乙基)-2-氯噻唑純度較低，必須經柱色譜法分離提純，生產成本高。最后用鈀炭催化氫解制得鹽酸氯美噻唑，在該步的后處理中，改用溶劑洗滌法取代文獻的乙醇重結晶法，得到了合格的目標產物——鹽酸氯美噻唑。該法更有利于實現(xiàn)工業(yè)化生產，總收率為61.5﹪（以3,5-二氯-2-戊酮計算）。 目標產物和中間產物的