超聲波導(dǎo)入對藥物經(jīng)皮吸收影響的研究.pdf

1、經(jīng)皮吸收可以避免藥物的首過效應(yīng)，減少藥物不良反應(yīng)，達(dá)到局部或系統(tǒng)的控制釋放和治療的目的。但由于皮膚角質(zhì)層的屏障作用，很難有足夠量的藥物可以透過皮膚達(dá)到治療的要求。因此選擇和研究各種方法以促進(jìn)藥物的經(jīng)皮吸收成為經(jīng)皮給藥領(lǐng)域的研究重點(diǎn)。超聲波導(dǎo)入是促進(jìn)藥物經(jīng)皮吸收的物理方法之一，也是常用的物理治療方法。但國內(nèi)對其促進(jìn)藥物經(jīng)皮轉(zhuǎn)運(yùn)的機(jī)制及影響因素等方面的研究報道相對較少。 鹽酸青藤堿和氫溴酸高烏甲素是從中藥中提取的有效成分單體，在臨床

2、上主要用于鎮(zhèn)痛、抗炎作用。目前國內(nèi)對此兩藥經(jīng)皮吸收的研究主要集中于化學(xué)促滲劑的影響，而未見超聲波導(dǎo)入對兩藥物經(jīng)皮吸收影響的報道。同時由于兩藥物均含鹽基，極性(水溶性)均比青藤堿和高烏甲素大，分子量相差近兩倍，熔點(diǎn)相近。因此研究超聲波導(dǎo)入對此兩種藥物經(jīng)皮吸收的影響，具有一定的臨床和實(shí)驗(yàn)意義。 本研究采用兩種超聲波頻率(800KHz，1MHz)對藥物進(jìn)行經(jīng)皮吸收研究。實(shí)驗(yàn)皮膚采用雄性SD大鼠腹部去毛皮膚。超聲波導(dǎo)入耦合劑采用以car

3、bomer934為主要基質(zhì)的藥物凝膠。 在超聲波導(dǎo)入?yún)?shù)為頻率800KHz，功率為0.75w/c㎡，導(dǎo)入時間10min的情況下，可使鹽酸青藤堿和氫溴酸高烏甲素經(jīng)皮吸收參數(shù)累積單位面積吸收量(Q8hr)、穩(wěn)態(tài)透皮吸收速率(Js)比被動擴(kuò)散分別增加2.15倍、2.15倍和10倍、6.5倍。在超聲波導(dǎo)入?yún)?shù)頻率為1MHz，功率0.7w/cm2，導(dǎo)入時間10min的情況下，鹽酸青藤堿的Q8hr和Js比被動擴(kuò)散均增加8.9倍，而對氫溴酸高

4、烏甲素，其Q8hhr和Js值分別增加了20倍和22倍。表明超聲波導(dǎo)入對兩藥的經(jīng)皮吸收具有明顯的促進(jìn)作用。 進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，超聲波參數(shù)對超聲波導(dǎo)入效果亦有一定程度的影響，并呈現(xiàn)出分化性。當(dāng)超聲頻率為800KHz，強(qiáng)度為1.5W/cm2時，鹽酸青藤堿的Q8hr、Js值比0.75W/cm2增加約2倍。強(qiáng)度不變，導(dǎo)入時間分別為5min和10min時，透皮吸收參數(shù)Q8hr、Js值后者比前者均提高約3倍。但超聲頻率為800KHz時，強(qiáng)度為0

5、.75W/cm2、1.5W/cm2，導(dǎo)入時間均為10min，對氫溴酸高烏甲素的經(jīng)皮吸收并沒有顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著差別：當(dāng)增大導(dǎo)入強(qiáng)度，參數(shù)為3W/cm2，減少導(dǎo)入時間，時間參數(shù)為2.5min時，氫溴酸高烏甲素的經(jīng)皮吸收參數(shù)Q8hr、Js分別比強(qiáng)度為0.75W/cm2時增加了2.7倍和3.2倍。改變時間參數(shù)，當(dāng)超聲頻率為800KHz，強(qiáng)度為0.75W/cm2，導(dǎo)入時間為10min時，氫溴酸高烏甲素的Q8hr為31.38±6.12μg/cm

6、2，Js為5.82±0.41μg·cm-2·h-1，而導(dǎo)入時間為2.5min時，氫溴酸高烏甲素的Q8hr為24.16±4.44μg/cm2，Js為2.85±0.36μg·cm-2·h-1,兩者具顯著性著異(P＜0.05)。同樣，超聲波頻率為1MHz，強(qiáng)度為0.7W/cm2，導(dǎo)入時間為5min或10min時，氫溴高烏甲素的Q8hr、Js亦具有顯著性差異(P＜0.05，P＜0.01)。從數(shù)據(jù)來看，超聲波導(dǎo)入?yún)?shù)對藥物經(jīng)皮吸收的影響與藥物本身

7、的性質(zhì)有關(guān)，對鹽酸青藤堿而言，成一定的正比關(guān)系。 研究結(jié)果還表明化學(xué)促滲劑乙醇、丙二醇和Azone、油酸對鹽酸青藤堿和氫溴酸高烏甲素的經(jīng)皮吸收均有一定的促進(jìn)作用。以含10％丙二醇凝膠為耦合劑，在以800KHz的超聲波導(dǎo)入下，鹽酸青藤堿的經(jīng)皮吸收與其被動吸收相比，具有顯著性差異(P＜0.05)。以含2％Azone+10％丙二醇凝膠為耦合劑的超聲波導(dǎo)入其經(jīng)皮吸收參數(shù)Js為22.59±3.44μg/cm2，Q8hr為184.63±48

8、.10pμg·cm-2·h-1，比被動擴(kuò)散相同參數(shù)分別提高5.13倍和5.38倍。值得注意的是實(shí)驗(yàn)皮膚經(jīng)油酸或Azone預(yù)處理12小時后，鹽酸青藤堿的被動經(jīng)皮吸收速率分別增加了24倍和50倍，合用超聲波導(dǎo)入后，比預(yù)處理被動吸收更是分別進(jìn)一步提高了9倍和2.8倍。皮膚經(jīng)Azone預(yù)處理后，協(xié)同超聲波導(dǎo)入，鹽酸青藤堿的Q8hr值可達(dá)1694.67±486.51μg/cm2，從而為臨床治療提供了可能。另外，含40％丙二醇的高烏甲素凝膠，藥物超

9、聲波導(dǎo)入的Q8hr值和Js值，比被動擴(kuò)散都有明顯提高(P＜0.01)，而含10％丙二醇+3％Azone的凝膠，藥物的超聲波導(dǎo)入Q8hr值和Js值分別比被動擴(kuò)散增加了2.73和2.69倍。實(shí)驗(yàn)表明促滲劑與超聲波導(dǎo)入能協(xié)同促進(jìn)藥物的經(jīng)皮吸收。 在此基礎(chǔ)上，就超聲波對皮膚角質(zhì)層的影響進(jìn)行了觀察。在普通光學(xué)顯微鏡下發(fā)現(xiàn)，與正常皮膚相比，超聲波并沒有引起明顯的組織形態(tài)上的改變，而通過掃描電子顯微鏡下深入觀察皮膚角質(zhì)層表面，結(jié)果發(fā)現(xiàn)對照皮膚

10、的角質(zhì)層表面光滑，而在兩種不同頻率的超聲波導(dǎo)入后，皮膚角質(zhì)層表面出現(xiàn)多孔狀，預(yù)示超聲波所產(chǎn)生空化效應(yīng)，亦可能是超聲波導(dǎo)入促進(jìn)藥物經(jīng)皮吸收的重要原因。但通過對多個參數(shù)超聲波導(dǎo)入的組織切片的總體觀察，認(rèn)為超聲波導(dǎo)入的應(yīng)用還是比較安全的。 通過本實(shí)驗(yàn)的研究，全面考察了超聲波及協(xié)同促滲劑對鹽酸青藤堿及氫溴酸高烏甲素的經(jīng)皮吸收，為提高兩種中藥單體的經(jīng)皮吸收提供了一種有效的途徑，并進(jìn)一步為研究臨床適用的超聲波藥物經(jīng)皮轉(zhuǎn)運(yùn)體系提供廠實(shí)驗(yàn)依據(jù)。