以基質(zhì)金屬蛋白酶-2，9為靶點的計算機輔助藥物分子設(shè)計、合成及初步活性研究.pdf

1、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)是一類含鋅的蛋白水解酶，屬金屬內(nèi)肽酶家族，對細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的降解、組織重建以及細(xì)胞內(nèi)多種可溶性因子的調(diào)控起重要作用。MMPs還參與許多生理過程如胚胎發(fā)育、血管生成及傷口愈合等。在正常生理狀態(tài)下，MMPs及內(nèi)源性蛋白酶抑制劑(Tissue Inhibitors ofmetalloproteinases，TMMPs)共同調(diào)控ECM的更新，維持細(xì)胞的穩(wěn)定性。MMPs已被證明在腫瘤生長、侵襲、轉(zhuǎn)移和癌組織的血管生

2、長中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，與浸潤性腫瘤的惡性表型及癌癥病人的不良預(yù)后密切相關(guān)，抑制該酶活性就能有效地控制腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移。因此，MMPs已成為腫瘤藥物研究和開發(fā)中極其重要的靶點，其中，尤以明膠酶(MMP-2,-9)與惡性腫瘤的關(guān)系最為密切。針對這些靶點設(shè)計、合成的MMPs抑制劑，是當(dāng)前抗腫瘤藥物研究中很有發(fā)展前景的一類。 基于已知基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑的三維結(jié)構(gòu)及其與酶的結(jié)合模型，利用Sybyl7.0，軟件進行合理藥物分子設(shè)計。首

3、先利用本實驗室過去合成的28個吡咯烷系列MMP-2,9抑制劑及其活性數(shù)據(jù)，成功構(gòu)建3D-QSAR模型，結(jié)合BioMedCAChe 6.1，ICMpro等軟件對受體周圍氨基酸環(huán)境進行考察，最終設(shè)計并合成了N<,1>-乙?；〈量┩轭惢衔?。本研究以4-羥基脯氨酸為主要原料，經(jīng)甲酯化、乙?；?、酯化等反應(yīng)合成目標(biāo)化合物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)由ESI-MS和<'1>H-NMR確證。 所合成化合物通過體外抑酶試驗的進行了初步的活性評價。結(jié)果表明：本