以基質(zhì)金屬蛋白酶-2，9為靶點(diǎn)的計(jì)算機(jī)輔助藥物分子設(shè)計(jì)、合成及初步活性研究.pdf

1、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)是一類含鋅的蛋白水解酶，屬金屬內(nèi)肽酶家族，對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的降解、組織重建以及細(xì)胞內(nèi)多種可溶性因子的調(diào)控起重要作用。MMPs還參與許多生理過程如胚胎發(fā)育、血管生成及傷口愈合等。在正常生理狀態(tài)下，MMPs及內(nèi)源性蛋白酶抑制劑(Tissue Inhibitors ofmetalloproteinases，TMMPs)共同調(diào)控ECM的更新，維持細(xì)胞的穩(wěn)定性。MMPs已被證明在腫瘤生長(zhǎng)、侵襲、轉(zhuǎn)移和癌組織的血管生

2、長(zhǎng)中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，與浸潤(rùn)性腫瘤的惡性表型及癌癥病人的不良預(yù)后密切相關(guān)，抑制該酶活性就能有效地控制腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移。因此，MMPs已成為腫瘤藥物研究和開發(fā)中極其重要的靶點(diǎn)，其中，尤以明膠酶(MMP-2,-9)與惡性腫瘤的關(guān)系最為密切。針對(duì)這些靶點(diǎn)設(shè)計(jì)、合成的MMPs抑制劑，是當(dāng)前抗腫瘤藥物研究中很有發(fā)展前景的一類。 基于已知基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑的三維結(jié)構(gòu)及其與酶的結(jié)合模型，利用Sybyl7.0，軟件進(jìn)行合理藥物分子設(shè)計(jì)。首

3、先利用本實(shí)驗(yàn)室過去合成的28個(gè)吡咯烷系列MMP-2,9抑制劑及其活性數(shù)據(jù)，成功構(gòu)建3D-QSAR模型，結(jié)合BioMedCAChe 6.1，ICMpro等軟件對(duì)受體周圍氨基酸環(huán)境進(jìn)行考察，最終設(shè)計(jì)并合成了N<,1>-乙酰基取代吡咯烷類化合物。本研究以4-羥基脯氨酸為主要原料，經(jīng)甲酯化、乙?；?、酯化等反應(yīng)合成目標(biāo)化合物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)由ESI-MS和<'1>H-NMR確證。 所合成化合物通過體外抑酶試驗(yàn)的進(jìn)行了初步的活性評(píng)價(jià)。結(jié)果表明：本