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文檔簡介
1、腦血管意外已成為我國第二大致死疾病。其中,缺血性腦卒中約占70%~80%,且死亡率、致殘率高,嚴重危害人類健康。大量的動物實驗和臨床研究探索了防治缺血性腦損傷的措施,但這些措施的效果仍然有限。因此,尋找新的防治策略是一項亟待解決的課題。
高壓氧(HBO)已被證明是一種安全有效的治療缺血性腦卒中的方法,然而,只有在腦缺血后6小時內實施HBO治療,才能發(fā)揮其神經保護效應,過短的治療時間窗限制了HBO在缺血性腦卒中病人中的廣泛應用。
2、而目前唯一被FDA批準應用于臨床的非競爭性NMDA受體阻斷劑memantine(MEM),也已經被證明對腦缺血性損傷有良好神經保護作用。然而,較大劑量的MEM會引起較明顯的副作用,限制了其在臨床的應用。因此,本研究采用大鼠大腦中動脈阻閉(Middle Cerebral Artery Occlusion,MACO)模型,探討聯(lián)合使用HBO和MEM治療,是否有協(xié)同的神經保護作用,即在延長HBO的治療時間窗的同時,降低MEM產生神經保護作用的
3、劑量。并初步探討了兩者產生協(xié)同神經保護作用的機制。為HBO聯(lián)合MEM治療應用于臨床提供理論依據。
第一部分:高壓氧聯(lián)合memantine治療對大鼠局灶性腦缺血損傷的神經保護效應
實驗一HBO治療對大鼠局灶性腦缺血損傷的神經保護效應及治療時間窗
目的:驗證HBO治療對大鼠局灶性腦缺血損傷的神經保護效應及治療時間窗。
方法:50只雄性SD大鼠,體重280-320g,隨機分為5組(n=10):對照組(C
4、on):即單純局灶性腦缺血組;高壓氧治療組(T1h、T3h、T6h、T12h):即分別于局灶性腦缺血再灌注后1h、3h、6h、12h行高壓氧治療(1h,2.5ATA,100%O2)。采用線栓法制作大鼠局灶性腦缺血模型(MCAO)。腦缺血再灌注后24h行神經行為學評分(Garcia法),評分后處死動物,取大腦行2,3,5-氯化三苯四唑(TTC)染色,測量腦梗死容積百分比。
結果:T1h組、T3h組、T6h組神經功能學評分明顯優(yōu)于
5、對照組,但三組間無顯著性差異(P<0.01),T12h組與對照組比較無顯著統(tǒng)計學差異。T1h組、T3h組、T6h組梗死容積百分比明顯小于對照組,但三組間無顯著性差異(P<0.01),T12h組與對照組之間無顯著統(tǒng)計學差異。
實驗二MEM治療對大鼠局灶性腦缺血損傷的神經保護效應
目的:探討MEM治療對大鼠局灶性腦缺血損傷的神經保護效應。
方法:40只雄性SD大鼠,體重280-320g,隨機分為4組(n=10)
6、:溶劑對照組(CON):腦缺血后15min腹腔注射2%生理鹽水1ml;MEM治療組(5mg/kg、10mg/kg、20mg/kg):分別于腦缺血后15min腹腔注射MEM5mg/kg、10mg/kg、20mg/kg(溶于1ml生理鹽水)。采用線栓法制作大鼠局灶性腦缺血模型(MCAO)。腦缺血再灌注后24h行神經行為學評分(Garcia法),評分后處死動物,取大腦行2,3,5-氯化三苯四唑(TTC)染色,測量腦梗死容積百分比。
7、結果:MEM10mg/kg組(P<0.05)、MEM20mg/kg(P<0.01)組神經功能學評分明顯優(yōu)于溶劑對照組,MEM20mg/kg組神經功能學評分優(yōu)于MEM10mg/kg組(P<0.01),MEM5mg/kg組與溶劑對照組組間比較無顯著統(tǒng)計學差異。MEM10mg/kg組、MEM20mg/kg組腦梗死容積明顯小于溶劑對照組(P<0.01),MEM20mg/kg組腦梗死容積小于MEM10mg/kg組(P<0.05)。MEM5mg/k
8、g組與溶劑對照組組間比較無顯著統(tǒng)計學差異。
實驗三HBO聯(lián)合MEM對大鼠局灶性腦缺血/再灌注損傷的神經保護效應
目的:探討HBO聯(lián)合MEM對大鼠局灶性腦缺血/再灌注損傷的神經保護效應。
方法:30只雄性SD大鼠,體重280-320g,隨機分為3組(n=10):對照組(CON):即單純局灶性腦缺血組;HBO聯(lián)合MEM治療A組(T1h+MEM20mg/kg):腦缺血后15min腹腔注射MEM20mg/kg,再灌
9、注1h后行高壓氧治療;HBO聯(lián)合MEM治療B組(T12h+MEM5mg/kg):腦缺血后15min腹腔注射MEM5mg/kg,再灌注12h后行高壓氧治療。采用線栓法制作大鼠局灶性腦缺血模型(MCAO)。再灌注后24h行神經行為學評分(Garcia法),評分后處死動物,取大腦行2,3,5-氯化三苯四唑(TTC)染色,以測量腦梗死容積百分比。
結果:HBO聯(lián)合MEM治療A組和HBO聯(lián)合MEM治療B組神經行為學評分優(yōu)于對照組(P<0
10、.01),但兩組間并無統(tǒng)計學差異。HBO聯(lián)合MEM治療A組和HBO聯(lián)合MEM治療B組梗死容積百分比明顯小于對照組(P<0.01),但兩組間并無統(tǒng)計學差異。
第二部分,高壓氧聯(lián)合memantine治療后大鼠血腦屏障通透性的改變
實驗四HBO聯(lián)合MEM治療后大鼠血腦屏障通透性的改變
目的:研究HBO聯(lián)合MEM治療后大鼠血腦屏障通透性的改變。
方法:48只雄性SD大鼠,體重280-320g,隨機分為8組
11、(n=6):假手術組(Sham)、局灶性腦缺血組(CON)、高壓氧治療T1h和T12h組,MEM治療5mg/kg和20mg/kg組,HBO聯(lián)合MEM治療A組(T1h+20mg/kg)和HBO聯(lián)合MEM治療B組(T12h+5mg/kg)。采用線栓法制作大鼠大腦中動脈阻閉局灶性腦缺血模型(MCAO)。分別于腦缺血再灌注即刻尾靜脈注射2%伊文氏蘭(EB)(4ml/kg)。腦缺血再灌注后24h處死動物,檢測血腦屏障通透性。
結果:缺血
12、半球:對照組EB含量明顯高于假手術組;高壓氧治療T12h組和MEM5mg/kg組EB含量與對照組相比無統(tǒng)計學差異;HBO治療T1h組,MEM20mg/kg組及HBO聯(lián)合MEM治療A組及B組的EB含量明顯低于對照組(P<0.01),但它們之間無顯著性差異。非缺血半球各組間EB含量無統(tǒng)計學差異。
實驗五HBO聯(lián)合MEM治療后大鼠腦組織中炎癥因子含量的變化
目的:探討HBO聯(lián)合MEM治療后大鼠腦組織中炎癥因子含量的變化。<
13、br> 方法:48只雄性SD大鼠,體重280-320g,隨機分為8組(n=6):假手術組(Sham)、局灶性腦缺血組(CON)、HBO治療T1h和T12h組,MEM治療5mg/kg和20mg/kg組,HBO聯(lián)合MEM治療A組(T1h+20mg/kg)和HBO聯(lián)合MEM治療B組(T12h+5mg/kg)。采用線栓法制作大鼠大腦中動脈阻閉局灶性腦缺血模型(MCAO)。腦缺血再灌注后24h取腦組織,采用ABC-ELISA法檢測IL-1β、T
14、NFα、IL-6、IL-8、IL-10的含量。
結果:對照組較假手術組腦組織中炎癥因子IL-1β、TNFα、IL-6、IL-8、IL-10含量顯著升高(P<0.05)。HBO治療T1h組、MEM20mg/kg、HBO聯(lián)合MEM治療A組及B組均較對照組腦組織中的炎癥因子IL-1β、TNFα、IL-6、IL-8含量明顯降低,IL-10含量顯著升高(P<0.05),但它們之間無顯著性差異。HBO治療T12h組、MEM5mg/kg組較
15、對照組腦組織中的炎癥因子IL-1β、TNFα、IL-6、IL-8、IL-10含量無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。
結論:1.再灌注后6h內進行HBO治療對大鼠局灶性腦缺血損傷具有神經保護效應。2.MEM對大鼠局灶性腦缺血損傷有神經保護效應,且該效應具有劑量依賴性。3.HBO聯(lián)合MEM治療可將HBO治療時間窗延長至再灌注后12h并將MEM的治療劑量從20mg/kg降低到5mg/kg。4.HBO治療和MEM治療均能抑制腦缺血后血腦屏
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