促甲狀腺素受體基因失活突變?cè)诖偌谞钕偎氐挚咕C合征中的研究.pdf

1、研究背景：促甲狀腺素(TSH)抵抗綜合征是一種對(duì)正常生物活性的TSH分子敏感性下降的綜合征，由促甲狀腺素受體(TSHR)本身缺陷或受體后細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳遞功能障礙引起?；颊逿SH水平升高，但不伴甲狀腺腫。依抵抗程度不同，甲狀腺激素水平可正?；蚪档?。因此TSH抵抗綜合征可表現(xiàn)為亞臨床甲低及先天性甲狀腺功能低下(CH)兩型。近年來TSHR基因失活突變所致的TSH抵抗綜合征已被逐步認(rèn)識(shí)，TSHR基因被認(rèn)為是TSH抵抗綜合征的候選基因之一。人TSH

2、R基因定位于染色體14q31，長(zhǎng)度188kb，共有10個(gè)外顯子和9個(gè)內(nèi)含子，轉(zhuǎn)錄4.4kb的mRNA。TSHR基因失活突變已在22個(gè)家族中報(bào)道，證實(shí)是純合子或混合性雜合子及雜合子突變。突變受體功能下降或喪失是由于與配體結(jié)合改變或在膜上表達(dá)缺陷。但這些報(bào)道均來自國(guó)外，國(guó)內(nèi)尚未見TSHR基因失活突變的報(bào)道。本研究通過對(duì)浙江地區(qū)TSH抵抗綜合征患兒的TSHR基因分析，掌握中國(guó)漢族兒童TSHR基因突變類型，探討基因類型與臨床表現(xiàn)的相關(guān)性，從而有

3、助于亞臨床甲低及CH兒童的早期診斷和防治。 研究材料和方法：研究對(duì)象60例研究對(duì)象均為浙江省新生兒疾病篩查中心自1999年10月到2004年12月全省活產(chǎn)新生兒中篩查并確診的TSH抵抗綜合征患兒(10例亞臨床甲低、50例CH)；100例排除CH和其他內(nèi)分泌及自身免疫性疾病的正常兒童作對(duì)照。 研究方法對(duì)60名TSH抵抗綜合征患兒及100名正常兒童，利用PCR及基因測(cè)序技術(shù)進(jìn)行TSHR基因研究。 研究結(jié)果：(1)1例

4、患兒發(fā)生混合性雜合子突變，其突變位點(diǎn)為(Pro52Thr/Val689Gly)。 (2)1例患兒發(fā)生雜合子突變，其突變位點(diǎn)為(Gly245Ser)。 (3)56例患兒在第10外顯子2181位核苷酸處發(fā)生G-C轉(zhuǎn)換，使727位密碼子谷氨酸被天冬氨酸代替(Glu727Asp)。100例正常對(duì)照兒童在第10外顯子2181位核苷酸處也有96例發(fā)生G-C轉(zhuǎn)換。 (4)37例患兒在第7外顯子561位核苷酸處發(fā)生單核苷酸多態(tài)性

5、改變(AAT→AAC)，相應(yīng)的187位氨基酸不發(fā)生改變。100例正常對(duì)照兒童有62例在該位點(diǎn)發(fā)生多態(tài)性改變。 結(jié)論：(1)首次在浙江漢族TSH抵抗綜合征患兒中發(fā)現(xiàn)了TSHR基因的3個(gè)雜合子突變位點(diǎn)：(Pro52Thr)、(Gly45Ser)、(Val689Gly)。 (2)中國(guó)漢族人群TSHR基因第10外顯子2181位正常核苷酸可能為C，而G為多態(tài)性改變。 (3)TSHR基因第7外顯子561位核苷酸處發(fā)生單核苷酸