甲狀腺素對多囊卵巢綜合征的代謝影響及其相關(guān)受體在子宮內(nèi)膜表達(dá)的初探.pdf

1、【目的】
　　比較多囊卵巢綜合征（polycysticovariansyndrome,PCOS）伴和不伴亞臨床甲狀腺功能減退癥（Subclinicalhypothyroidism,SCH）患者內(nèi)分泌代謝指標(biāo)的差異，旨在發(fā)現(xiàn)合并SCH的PCOS患者的生育問題是否更難解決，PCOS合并SCH患者是否存在更嚴(yán)重的糖脂代謝異常。檢測甲狀腺相關(guān)受體TRα1、TRβ1和TSHR在育齡女性子宮內(nèi)膜中的表達(dá)變化，進(jìn)而探討三者參與子宮內(nèi)膜細(xì)胞某種（

2、些）生物學(xué)過程調(diào)控的機(jī)制，最終了解甲狀腺功能對生育調(diào)節(jié)的影響。
　　【材料與方法】
　　第一部分甲狀腺激素及促甲狀腺激素對多囊卵巢綜合征患者的代謝影響
　　采用病例對照的研究方法，收集2013年1月至2015年12月在廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院婦科和內(nèi)分泌科門診就診的PCOS患者共126例；依據(jù)促甲狀腺激素（thyroid-stimulatinghormone，TSH）是否≥4.5mU/L（FT3和FT4水平正常），診斷

3、為SCH。選取PCOS合并亞甲減組（PCOS-SCH）30例和PCOS非亞甲減組（PCOS-NSCH）96例。抽取空腹靜脈血分別測定各組游離三碘甲狀腺原氨酸（Freetriiodothyronine,FT3）、游離甲狀腺素（freethyroxine,FT4）、促甲狀腺素（ThyroidStimulatingHormone,TSH）、血清雌二醇（Estradiol,E2）、睪酮（testosterone,T）、黃體生成素（luteini

4、zinghormone,LH）、促卵泡生成素（folliclestimulatinghormone,FSH）、催乳素（prolactin,PRL）、總膽固醇（Cholesterin,CHO）、甘油三酯（triglyceride,TG）、高密度脂蛋白（high-densitylipoprotein,HDL）、低密度脂蛋白（low-densitylipoprotein,LDL）水平；并進(jìn)行糖耐量及胰島素釋放實(shí)驗(yàn)。計(jì)算體重指數(shù)、腰臀比、LH與

5、FSH的比值（LH/FSH）；采用穩(wěn)態(tài)模型評估的胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）、胰島β細(xì)胞功能指數(shù)（HOMA-β）和胰島素敏感指數(shù)（HOMA-IS），并行卵巢超聲檢查。比較兩組上述各指標(biāo)的差異。應(yīng)用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)及Spearman相關(guān)分析評價(jià)甲狀腺激素及促甲狀腺激素對PCOS患者的代謝影響。
　　第二部分甲狀腺相關(guān)受體在育齡女性子宮內(nèi)膜中的定位和差異表達(dá)
　　收集2015年8月至2015年12

6、月在廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院婦科門診以不孕就診的育齡患者子宮內(nèi)膜活檢標(biāo)本共23例，其中對照組育齡患者共8例，研究組：PCOS患者共12例，卵巢儲(chǔ)備功能下降（DOR）患者共3例。
　　1.免疫組織化學(xué)方法觀察TRα1、TRβ1和TSHR三種蛋白在人子宮內(nèi)膜組織中的細(xì)胞及亞細(xì)胞定位。
　　2.通過Westernblot比較TRα1、TRβ1和TSHR三種蛋白在正常對照組（control）、多囊卵巢綜合征組（PCOS）、卵巢儲(chǔ)備功

7、能下降組（DOR）患者中的差異表達(dá)。顯微鏡觀察半定量評定TRα1、TRβ1和TSHR表達(dá)水平，使用灰度分析軟件統(tǒng)計(jì)灰度值，應(yīng)用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對三組之間的灰度值進(jìn)行ANOVA單因素方差分析。
　　【結(jié)果】
　　第一部分甲狀腺激素及促甲狀腺激素對多囊卵巢綜合征患者的代謝影響
　　1.一般資料及臨床生化指標(biāo)的比較：
　　1）PCOS-SCH組與PCOS-NSCH組比較：在年齡（29.13±2.240vs.2

8、8.04±4.223）、身高（158.2±3.0895vs.157.604±4.8095）、體重（61.4±10.7946vs.63.547±12.8528）、BMI（24.944±6.0928vs.25.604±5.1825）、WHR（0.87166±0.1001vs.0.8798±0.0703）、FT3（4.3067±0.6696vs.4.3739±0.5910）、FT4（13.2597±1.6947vs.13.507±2.1975

9、）、LH（8.4923±3.9342vs.7.5207±5.5999）、LH/FSH（1.6373±0.8035vs.1.8494±1.12774）、E2（171.39±74.388vs.245.18±222.231）、PRL（18.1134±6.7764vs.23.7891±15.4223）、CHO（4.9407±0.9001vs.4.8288±1.11477）、HDL（1.4627±0.5394vs.1.4707±0.4718）、L

10、DL（3.087±0.9553vs.3.1271±0.96943）、OGTT1（10.225±3.50193vs.8.9089±2.07132）、FINS（14.2023±8.0275vs.13.932±9.7429）、INS1（105.387±70.4739vs.122.705±70.4232）、INS2（119.39±86.5715vs.116.175±71.1695）、HOMA-β（1.6442±7.4292vs.2.5534±2

11、.6178）、HOMA-IR（3.5102±2.304vs.3.0546±2.4048）、HOMA-IS（0.0218±0.01855vs.0.0220±0.01386）比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。
　　2）PCOS-SCH組與PCOS-NSCH組比較：PCOS-SCH組在TSH（9.3549±9.0932vs.1.7913±0.8248）、FSH（5.5547±1.9702vs.4.1389±1.2894）、TG（1

12、.9757±0.8195vs.1.4847±0.7966）、FBG（5.2683±0.8434vs.4.8185±0.5324）、OGTT2（9.069±3.4314vs.7.4958±1.8154）水平較PCOS-NSCH組高（P<0.05），PCOS-SCH組在T（1.6781±0.75696vs.2.34542±1.3602）水平較PCOS-NSCH組低（P<0.05）。
　　2.相關(guān)性分析：
　　1）PCOS-SCH

13、組患者中TSH水平與HDL（r=-0.438，p<0.05）有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的負(fù)相關(guān)性。FT3、FT4水平與其他臨床指標(biāo)均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的相關(guān)性。
　　2）PCOS-NSCH組患者中FT3與OGTT1、FINS、HOMA-β、HOMA-IR（r=0.253、r=0.239、r=0.311、r=0.212，p<0.05）有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的正相關(guān)性，與HOMA-IS（r=-0.212，p<0.05）有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的負(fù)相關(guān)性。FT4水平與T

14、、TG、HDL（r=0.281、r=0.239、r=0.225，p<0.05）有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的正相關(guān)性。TSH水平與其他臨床指標(biāo)均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的相關(guān)性。
　　第二部分甲狀腺相關(guān)受體在育齡女性子宮內(nèi)膜中的定位和差異表達(dá)
　　1.TRα1、TRβ1和TSHR蛋白在人子宮內(nèi)膜組織上皮細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞均有表達(dá)。
　　1)TRα1主要分別表達(dá)于子宮內(nèi)膜腔上皮細(xì)胞的胞漿、腺上皮細(xì)胞的胞核和間質(zhì)細(xì)胞的胞漿中，間質(zhì)細(xì)胞胞核也呈現(xiàn)極弱的

15、表達(dá)。
　　2)TRβ1主要分別表達(dá)于子宮內(nèi)膜腔上皮細(xì)胞的胞漿、腺上皮細(xì)胞的胞核和間質(zhì)細(xì)胞的胞核中，間質(zhì)細(xì)胞的胞漿呈現(xiàn)弱表達(dá)。
　　3)TSHR均主要表達(dá)于子宮內(nèi)膜腔上皮細(xì)胞、腺上皮細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞中，并且定位于細(xì)胞核。
　　2.TRα1、TRβ1和TSHR蛋白在對照育齡婦女、多囊卵巢綜合征和卵巢儲(chǔ)備功能下降患者子宮內(nèi)膜中的差異表達(dá)。
　　1）卵巢儲(chǔ)備功能下降患者子宮內(nèi)膜組織中TRα1蛋白表達(dá)較對照組育齡婦女和多囊

16、卵巢綜合征患者明顯降低（P<0.05）。
　　2）對照組育齡婦女子宮內(nèi)膜組織中TRβ1蛋白表達(dá)較多囊卵巢綜合征和卵巢儲(chǔ)備功能下降患者顯著升高（P<0.01）。
　　3）多囊卵巢綜合征患者子宮內(nèi)膜組織中TSHR蛋白較對照組育齡婦女和卵巢儲(chǔ)備功能下降患者顯著升高（P<0.01）。
　　3.TRα1、TRβ1和TSHR蛋白在多囊卵巢綜合征中合并高雄激素血癥、合并胰島素抵抗、未合并高雄激素血癥及胰島素抵抗三組患者子宮內(nèi)膜中差異

17、表達(dá)。
　　1）多囊中合并高雄激素血癥患者子宮內(nèi)膜組織TRα1蛋白較未合并高雄激素血癥及胰島素抵抗的患者顯著降低（P<0.05）。而合并胰島素抵抗與合并高雄激素血癥、未合并高雄激素血癥及胰島素抵抗患者比較，子宮內(nèi)膜組織中TRα1蛋白的表達(dá)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。
　　2）多囊中合并高雄激素血癥、合并胰島素抵抗、未合并高雄激素血癥及胰島素抵抗患者三組間比較，子宮內(nèi)膜組織中TRβ1和TSHR蛋白的表達(dá)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意

18、義（P>0.05）。
　　【結(jié)論】
　　第一部分甲狀腺激素及促甲狀腺激素對多囊卵巢綜合征患者的代謝影響
　　1.PCOS-SCH組患者TSH、FSH、TG、FBG、OGTT2水平高于PCOS-NSCH組，血T水平低于PCOS-NSCH組。SCH與PCOS關(guān)系密切，可能通過影響PCOS性激素水平及血脂紊亂等作用，產(chǎn)生或加重PCOS患者月經(jīng)稀發(fā)、不孕、肥胖，流產(chǎn)等妊娠期不良并發(fā)癥。
　　2.PCOS-SCH組患者TS

19、H水平與HDL呈負(fù)相關(guān)。PCOS-NSCH組患者FT3水平與OGTT1、FINS、HOMA-β、HOMA-IR呈正相關(guān)，與HOMA-IS呈負(fù)相關(guān)。FT4水平與T、TG、HDL呈正相關(guān)。甲狀腺激素可能參與PCOS遠(yuǎn)期糖脂代謝紊亂性疾病的發(fā)生與發(fā)展。
　　3.由于樣本量有限，甲狀腺激素對PCOS的內(nèi)分泌代謝是否存在必然聯(lián)系，仍需待更大樣本量的臨床研究。
　　第二部分甲狀腺相關(guān)受體在育齡女性子宮內(nèi)膜中的定位和差異表達(dá)
　　1

20、.人子宮內(nèi)膜組織上皮細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞均有甲狀腺相關(guān)受體的表達(dá)。TRα1、TRβ1和TSHR在對照育齡和卵巢功能障礙患者子宮內(nèi)膜組織中的表達(dá)水平存在顯著差異。卵巢儲(chǔ)備功能下降患者子宮內(nèi)膜組織TRα1表達(dá)水平明顯低于對照育齡婦女和多囊卵巢綜合征患者。卵巢儲(chǔ)備功能下降和多囊卵巢綜合征患者子宮內(nèi)膜組織TRβ1表達(dá)水平顯著低于對照育齡婦女。卵巢儲(chǔ)備功能下降和對照育齡婦女子宮內(nèi)膜組織TSHR表達(dá)水平顯著低于多囊卵巢綜合征患者。提示TRα1、TRβ1和