γc家族細胞因子對人NK細胞發(fā)育及調節(jié)功能的影響.pdf

1、目的： NK細胞的發(fā)育分化在天然免疫和獲得性免疫的形成中占有十分重要的地位，NK細胞發(fā)育不良或功能缺陷所致威脅遠大于T細胞和B細胞。在造血干細胞的發(fā)育分化中，髓系和淋巴系中的各類細胞均有較為詳盡的描述，而NK細胞的研究卻較少。不同分化階段NK細胞接受各種刺激因子作用后功能和表型的變化，增殖特性的變化以及信號傳導途徑的變化均有益于了解NK細胞的本質及相關疾病。目前認為NK細胞的發(fā)育和成熟主要依賴于骨髓微環(huán)境，是一個極其復雜的生理過

2、程，受到一系列細胞因子的調控，其中IL-2和IL-15是最重要的兩個細胞因子。IL-2和IL-15是兩種不同來源但具有相似的結構和功能的細胞因子，因為二者共用IL-2受體βγ亞單位，激活相同的信號通路，所以它們有許多相似的生物學效應，而且都能誘導CD34<'+>造血干細胞分化為CD56<'+>NK細胞。但是在越來越多地研究中表明，IL-2和IL-15的功能明顯不同。IL-2<'-/->和IL-15<'-/->以及IL-2Rα<'-/->

3、和IL-15Rα<'-/->，缺陷鼠表現出的癥狀缺陷有著明顯的差異。因此我們推測IL-2和IL-15在調節(jié)NK細胞發(fā)育中存在著差異。 NK細胞據其表面CD56分子表達密度的不同，分為CD56<'bright>和CD56<'dim>兩群。CD56<'dim> NK細胞表現出較強的殺傷活性，而CD56<'bright>NK細胞殺傷活性較低。CD56<'bright> NK細胞能分泌大量的細胞因子，且在IL-2的作用下表現出較強的增殖

4、作用；而CD56<'dim> NK細胞幾乎不分泌細胞因子，且IL-2不能促其增殖。然而NK細胞兩亞群的分化過程并不是很清楚，在IL-15的作用下從CD34<'+>造血干細胞發(fā)育分化而來的CD56<'+>NK細胞，從表型和功能上都類似于外周血中CD56<'bright> NK細胞。而在外周血中占絕大多數的主要執(zhí)行殺傷功能的CD56<'dim>NK細胞的發(fā)育分化途徑并不清楚，據推測它可能在某些刺激因素的作用下從CD56<'bright> N

5、K細胞轉化而來，也有可能是由與CD56<'bright> NK細胞共同或不同的前體細胞發(fā)育而來。 從功能上分析，CD56<'dim> NK細胞類似于效應性T細胞，而CD56<'bright> NK細胞與調節(jié)性T細胞功能相近。IL-2和IL-15對效應性T細胞和調節(jié)性T細胞的作用有著明顯的差異：IL-2可以活化CD8<'+>CTL細胞，并誘導其AICD(activation-induced cell death，活化誘導的細胞死亡

6、)，而對Treg有較強的促增殖作用：IL-15可以維持CD8<'+>CTL的生存，抑制其凋亡。因此我們推測IL-2和IL-15對CD56<'bright>和CD56<'dim> NK細胞的調節(jié)作用也存在著差異。 臍血中含有大量未成熟的細胞和造血前體細胞，具有分化潛能，研究這些細胞在IL-2和IL-15作用下的發(fā)育分化情況，將有利于發(fā)現某些NK細胞發(fā)育分化的線索，以及IL-2和IL-15在其中的不同作用，為以NK細胞為基礎的腫瘤生

7、物治療提供理論依據。 結核病是一種嚴重危害人類健康的傳染病，近年隨著耐藥變異結核菌的不斷出現，結核病又有流行趨勢。目前的研究表明，γδT細胞是機體抗結核免疫反應的主要效應細胞之一，活動期結核病患者外周血中γδT細胞處于活化狀態(tài)，可以直接或間接殺傷被感染的細胞?；罨腘K細胞雖然可以直接殺傷被結核桿菌感染的細胞，但是在多耐藥結核病患者體內NK細胞的功能明顯降低，而其體內γδT細胞的數量減少，活性下降。人體內NK細胞和γδT細胞活化

8、狀態(tài)的變化提示二者可能存在某種聯系。 NK細胞不僅是一種重要的免疫效應細胞，也是一種重要的免疫調節(jié)細胞。NK細胞可以通過分泌多種細胞因子如GM-CSF、IFN-γ、TNF-α等調節(jié)天然免疫和獲得性細胞免疫應答，也可以通過細胞-細胞間的接觸來活化或抑制其他免疫細胞。研究NK細胞對γδT細胞的調節(jié)機制，將有利于為結核病的免疫治療提出一種新的治療理念和方案，同時希望能為NK細胞基礎功能的研究提出一些新的觀點。 結論：

9、1．1L-15可以促進臍血CD56<'bright>和CD56<'dim>NK細胞的增殖，并維持其長期存活，不斷提高NK細胞IFN-γ的分泌能力和殺傷活性；而IL-2對臍血NK細胞只在早期表現促增殖作用，后期誘導CD56<'dim> NK細胞的凋亡，導致NK細胞功能下降。 2．由于存在IL-2-IL-2Rα正反饋環(huán)路，IL-2對臍血T細胞的作用更強。 3．臍血NK細胞的表型與成人外周血明顯不同。臍血NK細胞可能是未成熟的