丘腦中央中核毀損治療癌癥頑痛的實(shí)驗(yàn)和臨床研究.pdf

1、【背景和目的】癌癥頑痛是一公認(rèn)的世界性難題。它是21世紀(jì)公共健康的大敵。根據(jù)2000年世界衛(wèi)生組織(WHO)報(bào)告，全球范圍內(nèi)約有300萬(wàn)～400萬(wàn)癌癥病人承受著疼痛的折磨，無(wú)法得到及時(shí)的治療。在接受治療的癌癥病人中50％有不同程度的疼痛，70％的晚期癌癥病人認(rèn)為癌痛是主要癥狀，30％的癌癥病人有難以忍受的劇烈疼痛。近年我國(guó)的調(diào)查報(bào)告顯示：伴有不同程度疼痛的癌癥病人占51％～61.6％。有效的鎮(zhèn)痛治療對(duì)提高癌癥病人的生活質(zhì)量十分重要。WH

2、O和我國(guó)政府都將癌痛列為急需解決的重點(diǎn)問(wèn)題之一。1986年，WHO制訂了癌痛藥物治療三階梯方案。中國(guó)于1993年制定了“癌癥三階梯止痛”指導(dǎo)原則。既根據(jù)患者疼痛的輕、中、重分別選擇第一(以阿司匹林為代表的非阿片類藥物) 、第二(以可待因?yàn)榇淼娜醢⑵愃幬?及第三(以嗎啡為代表的強(qiáng)阿片類藥物)階梯的止痛藥。該方案可以使85％癌癥患者的疼痛得到有效緩解，75％以上晚期患者的疼痛得以解除。即便如此，仍然有約8％的患者經(jīng)各種藥物治療不能緩解疼

3、痛，而需要外科手術(shù)的方式幫助解決。在眾多的外科手術(shù)方式中，采用腦立體定向技術(shù)，選擇腦內(nèi)核團(tuán)毀損來(lái)控制癌痛，因其創(chuàng)傷小、效果肯定、范圍覆蓋全身，很受患者和醫(yī)生所接受。全世界的神經(jīng)外科學(xué)者對(duì)此進(jìn)行了不懈的努力，有代表性的是Spiegel教授在1947年選擇丘腦，Markl960年選擇丘腦束旁核， Boschl991年選擇丘腦腹后外側(cè)核，汪業(yè)漢1997年選擇腦內(nèi)多核團(tuán)(丘腦中央中核+扣帶回)，本課題組2003年選擇丘腦中央中核， Romane

4、lli P 2004年選擇中腦脊丘束，Yen在2005年選擇雙側(cè)扣帶回毀損緩解癌癥頑痛，都取得了肯定的效果，先后報(bào)道了他們的經(jīng)驗(yàn)。更令人振奮的是近十年來(lái)，國(guó)外采用對(duì)人基本無(wú)創(chuàng)傷的伽瑪?shù)都夹g(shù)，對(duì)上述核團(tuán)毀損治療癌痛進(jìn)行了報(bào)道。本課題既在此背景下，對(duì)下面三個(gè)目的進(jìn)行進(jìn)一步的探索。 目的一：如同上面所說(shuō)，在眾多的運(yùn)用于治療癌癥頑痛的腦內(nèi)核團(tuán)中，究竟那個(gè)核團(tuán)毀損后的鎮(zhèn)痛效果更好?據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)檢索，目前國(guó)內(nèi)外尚沒(méi)有學(xué)者對(duì)他們進(jìn)行對(duì)比研究報(bào)道

5、。本課題擬采用大鼠進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，比較上述幾個(gè)臨床常用核團(tuán)的鎮(zhèn)痛效果，為臨床鎮(zhèn)痛的應(yīng)用提供客觀的科學(xué)實(shí)驗(yàn)依據(jù)。 目的二：在相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，結(jié)合文獻(xiàn)對(duì)中央中核鎮(zhèn)痛的研究報(bào)道，應(yīng)用微創(chuàng)的腦立體定向熱凝射頻技術(shù)，選擇該核團(tuán)毀損治療一定數(shù)量的各類癌癥頑痛患者，總結(jié)其鎮(zhèn)痛效果、并發(fā)癥、CT定位該核團(tuán)以及電極熱凝射頻核團(tuán)等方面的經(jīng)驗(yàn)。 目的三：近年來(lái)國(guó)外應(yīng)用無(wú)創(chuàng)的伽瑪?shù)都夹g(shù)，對(duì)腦內(nèi)的某些核團(tuán)一次性照射毀損，治療癌癥頑痛的文獻(xiàn)報(bào)道

6、不少。國(guó)內(nèi)此項(xiàng)工作基本上尚未開(kāi)展，本課題擬在上述工作的基礎(chǔ)上，選擇相同的中央中核用伽瑪?shù)稓p，就其鎮(zhèn)痛效果和并發(fā)癥與熱凝射頻進(jìn)行對(duì)比研究，同時(shí)對(duì)此項(xiàng)工作的經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行總結(jié)報(bào)道。 【結(jié)果】 本課題成功建立了大鼠丘腦核團(tuán)毀損模型，30只大鼠全部存活。組織切片可見(jiàn)毀損核團(tuán)神經(jīng)壞死，空洞形成，有紅細(xì)胞浸潤(rùn)，損傷邊界清晰，周圍有反應(yīng)性水腫帶。而假損傷組則未見(jiàn)神經(jīng)壞死及空洞形成。經(jīng)MR檢查顯示，毀損的部位、范圍準(zhǔn)確，界限清楚，其周圍可見(jiàn)輕微水腫

7、帶。采用“溫?zé)岽碳な笪菜唤蟹ā狈謩e檢測(cè)了大鼠的不同核團(tuán)毀損前后熱感覺(jué)的痛閾值。各組間術(shù)前痛閾差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。術(shù)后各手術(shù)組痛閾均較術(shù)前有提高(P<0.01)，而Sham組術(shù)后痛閾則無(wú)明顯改變。將術(shù)前、后痛閾改變值進(jìn)行組問(wèn)比較發(fā)現(xiàn)：各手術(shù)組痛閩差值與Sham組比較差異顯著(P<0.001)，VPL組與其他三個(gè)手術(shù)組比較差異顯著(P<0.01)，而CM、PF、以及CM+cg組間比較則差異不顯著(P>0.05)。皮下注射福爾馬

8、林立刻發(fā)生疼痛反應(yīng)為第一時(shí)相，持續(xù)約3-5分鐘，之后約有10-15分鐘動(dòng)物安靜下來(lái)，接著出現(xiàn)第二時(shí)相持續(xù)20-40分鐘左右。One way ANOVA分析5組大鼠在第一時(shí)相，各丘腦核團(tuán)毀損組舔咬時(shí)間與Sham相比差異有顯著意義意義(P<0.01)，VPL組與CM組和CM+cg組相比差異也有顯著意義意義(P<0.01)。而撓曲時(shí)間及畏縮次數(shù)除了PF組較sham差異有顯著意義(P<0.01)，其余各組間比較差異顯無(wú)著意義(P>0.05)。在

9、第二時(shí)相，舔咬時(shí)間各丘腦核團(tuán)毀損組與Sham相比差異有顯著意義(P<0.01)，VPL組與CM組和CM+cg組相比差異均有顯著意義(P分別為0.00l、0.023)。撓曲時(shí)間僅PF、VPL組與Sham相比差異有顯著意義(P分別為0.041、0.013)。畏縮次數(shù)除了VPL組較Sham、CM組差異有顯著意義(P分別為0.006、0.013)，CM+cg組較Sham差異也有顯著意義(P=0.049)外，其余各組間比較差異無(wú)顯著意義(P>0.

10、05)。 射頻術(shù)后有79例患者停用止痛藥物，11例仍感有疼痛，但計(jì)分在3分左右。隨訪有24例術(shù)后不同程度的疼痛復(fù)發(fā)，其余均持續(xù)止痛，止痛超過(guò)1年者13例，2年以上者3例。術(shù)后出現(xiàn)嗜睡者15例，尿失禁10例，語(yǔ)言錯(cuò)亂8例，一側(cè)動(dòng)眼神經(jīng)不全麻痹者3例，經(jīng)對(duì)癥治療后上述癥狀均消失。有2例患者死亡，其中一例因腦內(nèi)并發(fā)小量血腫，術(shù)后12天全身衰竭死亡；一例肺癌患者因呼吸功能差，并發(fā)肺部感染，術(shù)后8天死亡。全組無(wú)偏癱并發(fā)癥。用十分量表法，采

11、用“配對(duì)設(shè)計(jì)符號(hào)秩和檢驗(yàn)(WilCOXOll配對(duì)法)”，對(duì)手術(shù)前后疼痛評(píng)分進(jìn)行比較，有顯著性差異(P<0.05)。采用配對(duì)t檢驗(yàn)，對(duì)手術(shù)前后Hamilton抑郁評(píng)分比較，也有顯著性差異(P<0.05)。伽瑪?shù)吨委?5例患者均停用止痛藥物，10分評(píng)定法其計(jì)分都在0-3分?；颊咴卺t(yī)院觀察1天后可出院，術(shù)后當(dāng)天常感覺(jué)有頭痛和頭昏，少數(shù)患者伴有嘔吐，否認(rèn)有其它并發(fā)癥。隨訪所有患者，有4例在術(shù)后1-3個(gè)月疼痛復(fù)發(fā)，但其程度均在5分之下。其余患者持

12、續(xù)止痛，時(shí)間最長(zhǎng)者達(dá)9個(gè)月。伽瑪?shù)督M15例，射頻組90例，治療前兩組疼痛評(píng)分采用配對(duì)設(shè)計(jì)符號(hào)秩和檢驗(yàn)(WilCoxorl配對(duì)法)，無(wú)顯著性差異(P>0.05)，說(shuō)明兩組患者均衡。兩組患者分別接受兩種手術(shù)方法治療后，采用兩獨(dú)立樣本非參數(shù)檢驗(yàn)(Mann-Whitney U檢驗(yàn))，無(wú)顯著性差異(P>0.05)，這表示在鎮(zhèn)痛效果上兩者無(wú)明顯的差異。 【結(jié)論】 1．在臨床用于鎮(zhèn)痛的常用腦內(nèi)核團(tuán)CM、PF、VPL、和CM+cg，經(jīng)上

13、述毀損前、后痛閾的實(shí)驗(yàn)，它們的痛閾均有提高，可以驗(yàn)證每個(gè)核團(tuán)均能鎮(zhèn)痛，其中以VPL最高。用福爾馬林疼痛刺激誘導(dǎo)大鼠量化測(cè)量上述核團(tuán)毀損前、后的鎮(zhèn)痛效果，可以驗(yàn)證每組核團(tuán)毀損后均能達(dá)到鎮(zhèn)痛，其中以VPL的鎮(zhèn)痛效果最好。同時(shí)表明復(fù)合的腦內(nèi)核團(tuán)CM+cg，其鎮(zhèn)痛的效果并不比單一的CM毀損好。這對(duì)以往臨床認(rèn)為腦內(nèi)復(fù)合多靶點(diǎn)毀損的鎮(zhèn)痛效果比單靶點(diǎn)好，有一定參考指導(dǎo)作用。 2．CM核經(jīng)熱凝射頻毀損后，鎮(zhèn)痛效果近期癌痛緩解率可達(dá)到90％，終身

14、追蹤觀察一年后約20％的患者存在程度不同的疼痛復(fù)發(fā)。因毀損灶局部腦組織水腫，術(shù)后存在一定的并發(fā)癥，經(jīng)對(duì)癥治療能夠恢復(fù)，總體來(lái)說(shuō)比較安全。但并發(fā)腦內(nèi)血腫等嚴(yán)重并發(fā)癥，也可致死亡。術(shù)中現(xiàn)行電刺激驗(yàn)證CM核再射頻，可避免偏癱的并發(fā)癥。 3．用伽瑪?shù)稓pCM核控制癌癥頑痛的治療效果，與熱凝射頻的治療比較，無(wú)明顯的差異。使用4mm的準(zhǔn)直器，一次性單劑量150-160Gy照射，毀損CM核，既能保證靶區(qū)核團(tuán)毀損的穩(wěn)定產(chǎn)生，起到臨床鎮(zhèn)痛的效果，