抗幽門螺桿菌新藥己啉酮(HMQ)的制劑研究.pdf

1、幽門螺桿菌(Helicobacter pylori)是慢性胃炎、胃潰瘍的主要致病因素，世界衛(wèi)生組織已將其列為I類致癌原。目前，臨床上對(duì)于幽門螺桿菌感染引發(fā)的相關(guān)疾病的治療仍缺乏有效藥物，研究具有抑制幽門螺旋桿菌的新藥對(duì)治療胃炎、胃癌等胃腸道疾病具有重要意義。
　　本研究以新型抗幽門螺桿菌藥物己啉酮(HMQ)為研究對(duì)象，對(duì)其進(jìn)行制劑研究及體內(nèi)有效性評(píng)價(jià)，獲得如下研究結(jié)果：
　　1.建立了HPLC測(cè)定己啉酮含量的方法
　　

2、系統(tǒng)適用性及色譜條件：以十八烷基硅烷鍵合硅膠(4.6×150mm，5μm)為填充劑，以甲醇-水(80:20)為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)為240nm，流速為1mL/min，檢測(cè)溫度室溫，己啉酮在0.00226～2.26μg范圍內(nèi)線性關(guān)系良好(r=0.9999)，樣品在24h內(nèi)穩(wěn)定，該方法簡(jiǎn)便可靠，重復(fù)性好，適合己啉酮含量測(cè)定。
　　2.完成了己啉酮的處方前研究
　　己啉酮原料藥的理化性質(zhì)相關(guān)參數(shù)、粉體學(xué)性質(zhì)與不同條件下的穩(wěn)定性研究結(jié)果

3、表明己啉酮化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，脂溶性強(qiáng)，為難溶性藥物，幾乎無(wú)引濕性，粉末疏松、流動(dòng)性較差。
　　3.弄清楚了己啉酮在小鼠體內(nèi)的組織分布及代謝
　　建立己啉酮在小鼠體內(nèi)的HPLC測(cè)定方法，口服己啉酮后在小鼠體內(nèi)的代謝符合二室模型，血漿中代謝半衰期為9h，最大血藥濃度為12364μg/L，代謝后以原型形式排出體外。己啉酮在小鼠心、肝、脾、肺、腎、腦、生殖器中均有分布，主要分布在肝和腎中，多數(shù)臟器達(dá)峰時(shí)間為1h，肝、腎的平均滯留時(shí)間為6

4、-8h，腦中有少量分布，證實(shí)可透過(guò)血腦屏障。提示己啉酮可采用經(jīng)口給藥途徑。
　　4.篩選出了己啉酮制劑的處方及制備方法
　　采用單因素實(shí)驗(yàn)進(jìn)行處方和制備工藝初步篩選，均勻?qū)嶒?yàn)設(shè)計(jì)進(jìn)行優(yōu)化，確定了己啉酮不同制劑的處方，制備己啉酮滴丸和己啉酮微粉膠囊，并進(jìn)行初步質(zhì)量評(píng)價(jià)。己啉酮滴丸的體外溶出度明顯優(yōu)于己啉酮微粉膠囊。
　　5.發(fā)現(xiàn)了己啉酮滴丸對(duì)幽門螺桿菌感染小鼠有較好的治療作用
　　建立幽門螺桿菌感染的小鼠胃潰瘍模型

5、，口服給藥200、100、50mg/kg劑量的己啉酮滴丸和己啉酮微粉膠囊，以阿莫西林為陽(yáng)性對(duì)照，給藥7天，停藥一周后進(jìn)行快速尿素酶實(shí)驗(yàn)(RUT)、涂片鏡檢和病理切片，觀察不同劑型對(duì)感染Hp小鼠的治療作用。己啉酮滴丸高劑量組對(duì)Hp的根除率達(dá)90％，高于同等劑量的阿莫西林組(P>0.05)，微粉膠囊組根除率較低，與模型對(duì)照組有顯著性差異(P>0.05)。病理結(jié)果顯示己啉酮滴丸對(duì)Hp感染引起的胃黏膜損傷有良好的修復(fù)作用，微粉膠囊和阿莫西林修復(fù)