IL-18在乳腺癌及NSCLC中的表達(dá)及與IL-10的相關(guān)性.pdf

1、我國乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率逐年上升，嚴(yán)重威脅著女性的生命健康。盡管乳腺癌的手術(shù)、化療、放療以及內(nèi)分泌治療已經(jīng)取得長足進(jìn)展，但是對于晚期轉(zhuǎn)移的患者卻沒有有效的治療手段。隨著分子生物學(xué)、細(xì)胞免疫學(xué)研究的進(jìn)展，生物免疫治療已經(jīng)成為一種新的治療手段。IL-18是1995年Okamura發(fā)現(xiàn)的，它常以非活性的前體方式存在，只有經(jīng)過白細(xì)胞介素1-β轉(zhuǎn)化酶(Interleukinl-beita converting enzyme，IC

2、E)的剪切后，才能發(fā)揮生物學(xué)活性。IL-18在結(jié)構(gòu)上與IL-1相似，具有IL-1特征性的結(jié)構(gòu)F-X(12)-F-X-S-X(6)-F-L序列，兩者前體分子N-端都沒有疏水信號肽序列，而是一段無功能的前導(dǎo)序列。功能研究顯示，IL-18的功能與IL-12相似，可以誘導(dǎo)生成IFN-γ，具有較強(qiáng)的免疫調(diào)節(jié)生物學(xué)活性，并能參與抵抗病毒、寄生蟲等病原微生物的胞內(nèi)感染。有研究表明，轉(zhuǎn)染IL-18基因的腫瘤細(xì)胞株P(guān)G在同基因鼠內(nèi)的致瘤性下降，動(dòng)物存活期

3、延長，也有部分細(xì)胞株如AsPC-1細(xì)胞轉(zhuǎn)染IL-18基因后致瘤性沒有產(chǎn)生任何改變，轉(zhuǎn)染細(xì)胞的成瘤速度與野生型相同。然而，也有研究發(fā)現(xiàn)，IL-18可以通過上調(diào)fasL表達(dá)水平，誘導(dǎo)其周圍fas陽性的細(xì)胞凋亡，而有利于癌細(xì)胞在機(jī)體內(nèi)定位，并促使腫瘤細(xì)胞識別殺傷性CTL，導(dǎo)致CTL凋亡增多和攻擊力下降，從而起到促進(jìn)腫瘤增長的作用，而且腫瘤及宿主產(chǎn)生的IL-18可以促進(jìn)腫瘤的發(fā)生，血管的生成，及癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。此外，IL-18還參與變態(tài)反應(yīng)及抗真

4、菌過程。在臨床研究中發(fā)現(xiàn)，一些惡性腫瘤患者的血清中IL-18的水平明顯升高，且與預(yù)后不良有關(guān)。以往的研究顯示，IL-18的在腫瘤免疫中的作用具有雙面性，既有促進(jìn)免疫應(yīng)答，抑制腫瘤生長的作用，也有抑制免疫應(yīng)答，促進(jìn)腫瘤生長的作用。IL-10是1989年Fiorentino發(fā)現(xiàn)的一種分子量約為35-40kD的蛋白質(zhì)。它的活性形式是非共價(jià)鍵連接的寡二聚體形式。IL-10是由Th2分泌的一種多功能的細(xì)胞因子，在調(diào)控細(xì)胞免疫應(yīng)答、抑制促炎癥因子分

5、泌過程中發(fā)揮著重要作用。IL-10可以抑制活化的T細(xì)胞特別是Th1細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子IL-2、IFN-γ，抑制CTL細(xì)胞、NK細(xì)胞等效應(yīng)細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用，抑制DC等抗原呈遞細(xì)胞的抗原提呈作用及激活免疫調(diào)節(jié)T細(xì)胞產(chǎn)生免疫耐受。研究也發(fā)現(xiàn)，乳腺癌血清中IL-10的水平明顯高于正常人，并與乳腺癌患者的一些預(yù)后不良指標(biāo)相關(guān)。目前關(guān)于IL-18在腫瘤組織中表達(dá)情況的研究報(bào)道尚少。本實(shí)驗(yàn)應(yīng)用免疫組織化學(xué)方法檢測IL-18在104例乳腺癌患者組

6、織標(biāo)本中的表達(dá)情況，并分析它與臨床病理參數(shù)之間的關(guān)系，及與免疫抑制細(xì)胞因子IL-10的關(guān)系，探討其在乳腺癌發(fā)病及進(jìn)展中的作用，為乳腺癌的發(fā)病提供新的理論依據(jù)。
　　 目的：檢測乳腺癌組織中IL-18的表達(dá)，探討其與臨床病理參數(shù)之間的關(guān)系，及與免疫抑制細(xì)胞因子IL-10的關(guān)系。
　　 方法：應(yīng)用免疫組織化學(xué)Elivision二步法檢測104例乳腺癌組織及31例乳腺纖維腺瘤組織中IL-18的表達(dá)情況，分析其與臨床病理參數(shù)之間

7、的關(guān)系，及與免疫抑制細(xì)胞因子IL-10的關(guān)系。
　　 結(jié)果：⑴IL-18在人乳腺癌組織中的表達(dá)：在組織切片上，IL-18的表達(dá)呈彌漫性，其陽性染色部位主要位于細(xì)胞膜及細(xì)胞漿，為棕黃色顆粒；其在癌組織中陽性表達(dá)率為75.00％(78/104)；在乳腺纖維腺瘤組織中也有表達(dá)，其陽性表達(dá)率為19.4％(6/31)，兩者相比，有顯著性差異(P<0.05)。⑵IL-10在人乳腺癌組織中的表達(dá)：在組織切片上，IL-10的表達(dá)同IL-18一樣

8、呈彌漫性，其陽性染色部位主要位于細(xì)胞質(zhì)，為棕黃色顆粒：其在乳腺癌組織中的陽性表達(dá)率為78.80％(82/104)；在乳腺纖維腺瘤組織中也有表達(dá)，其陽性表達(dá)率為22.6％(7/31)，兩者相比，有顯著性差異(P<0.05)。提示IL-10、IL-18的陽性表達(dá)與乳腺組織的惡性轉(zhuǎn)化及癌變相關(guān)。⑶IL-18與IL-10在人乳腺癌癌組織中表達(dá)的相關(guān)性：IL-18在組織切片上的陽性表達(dá)區(qū)域與IL-10的表達(dá)區(qū)域相一致。在78例陽性表達(dá)的乳腺癌組織

9、中70例表達(dá)IL-10，兩者在表達(dá)程度上具有明顯的相關(guān)性(r2=0.284，p<0.05)。⑷IL-18和IL-10的表達(dá)與臨床參數(shù)的關(guān)系：IL-18和IL-10的表達(dá)水平與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組中IL-18和IL-10的表達(dá)明顯高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組(IL-18：P=0.035：IL-10：P=0.047)。而與患者的年齡，腫瘤大小，病理分級，ER，PR和HER-2表達(dá)等臨床病理參數(shù)均無相關(guān)性。
　　 結(jié)論：乳腺癌組織中IL