超聲引發(fā)對(duì)載尿激酶緩釋給藥系統(tǒng)的控釋作用.pdf

1、高血壓性腦出血（Hypertensive Intracerebral Hemorrhage，HICH）是臨床上常見的一種致殘率和致死率很高的疾病。隨著神經(jīng)影像技術(shù)和神經(jīng)外科的迅速發(fā)展，微侵襲治療日益滲透到神經(jīng)外科的各個(gè)領(lǐng)域，尤其是神經(jīng)導(dǎo)航技術(shù)和神經(jīng)內(nèi)窺鏡的應(yīng)用，對(duì)于更好的清除血腫和減少HICH手術(shù)本身造成的損傷等方面有著重要的作用。微侵襲手術(shù)的目的是在最大限度保護(hù)神經(jīng)功能的同時(shí)，盡可能多的清除血腫。為達(dá)到二者兼顧的目的，術(shù)中常并不能完全

2、清除血腫，常規(guī)清除殘余血腫的方法是在血腫腔內(nèi)逆行注入纖溶酶原激活物――尿激酶（Urokinase，UK）。據(jù)報(bào)道，在HICH的外科治療中尿激酶的應(yīng)用時(shí)間和應(yīng)用劑量臨床上并未達(dá)到統(tǒng)一規(guī)范的標(biāo)準(zhǔn)，但常為術(shù)后應(yīng)用。因?yàn)槟蚣っ赴胨テ诙蹋绻?dāng)時(shí)沒有發(fā)揮作用，則很快隨引流液排出體外，不能持續(xù)發(fā)揮溶解血腫的作用；而且術(shù)后根據(jù)殘余血腫情況，尿激酶常需多次逆行注入腦內(nèi)，還有增加顱內(nèi)感染的可能。 本研究的目的就在于制備一種類似尿激酶緩釋制劑的載

3、尿激酶緩釋給藥系統(tǒng)，使之應(yīng)用于HICH的微侵襲外科手術(shù)治療中。根據(jù)臨床需要，對(duì)所制備給藥系統(tǒng)有如下要求：○1. 常溫下是液態(tài)，便于注入體內(nèi)?！?. 進(jìn)入體內(nèi)后，在體溫下是固態(tài)，可以貼附于血腫表面，不容易隨血腫引流液排出。○3. 術(shù)后根據(jù)殘余血腫的情況適時(shí)適量的釋放尿激酶，使之溶解血腫。如果術(shù)后殘余血腫小于臨床需要干預(yù)的血腫量，則不釋放尿激酶。○4. 制劑自然降解，而且降解程度應(yīng)是緩慢而安全。 Pluronic P-105（以下

4、簡(jiǎn)稱P-105）屬于聚氧化乙烯-聚氧化丙烯-聚氧化乙烯 (PEO-PPO-PEO)三嵌段共聚物(商品名為Pluronics)，是一種雙親性的嵌段共聚物表面活性劑，是一種理想的藥物載體，常用于藥物增溶和藥物控釋。P-105具有“自組裝”和“溫度敏感”的特性：其自組裝形成的納米膠束, 主要以疏水的PPO 嵌段為內(nèi)核, PEO 嵌段環(huán)繞在外構(gòu)成外殼；常溫下為可流動(dòng)的溶膠，溫度升高后形成不流動(dòng)的凝膠，即水凝膠，其形成的膠束直徑在幾十納米。低頻超

5、聲通過誘導(dǎo)引發(fā)，可以作用于結(jié)合藥物的膠束，使之釋放所包含的藥物。 本研究是在常溫下，制備符合實(shí)驗(yàn)要求的載尿激酶P-105緩釋給藥系統(tǒng)，并通過低頻超聲在不同的時(shí)間段（0h，1h，6h，24h，48h，3d）誘導(dǎo)引發(fā)使尿激酶釋放，利用氣泡上升法檢測(cè)尿激酶的濃度，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：載尿激酶緩釋給藥系統(tǒng)在無超聲條件下雖能緩慢釋放，但其自身釋放極其微小；在應(yīng)用低頻超聲短時(shí)間作用下，能迅速釋放尿激酶；超聲作用停止后，載藥系統(tǒng)發(fā)生“自組裝”，藥

6、物不再釋放。研究顯示載尿激酶給藥系統(tǒng)可以使尿激酶達(dá)到緩慢釋放，應(yīng)用低頻超聲技術(shù)，可以在短時(shí)間內(nèi)迅速釋放藥物，達(dá)到控制藥物釋放的效果，滿足臨床的需要。 本研究通過制備HICH患者的血腫模型，通過設(shè)計(jì)對(duì)照組（普通尿激酶）和實(shí)驗(yàn)組，研究載尿激酶P-105緩釋給藥系統(tǒng)對(duì)于血腫的緩釋溶解作用和低頻超聲對(duì)于給藥系統(tǒng)體外血腫溶解的促進(jìn)作用，結(jié)果顯示: 不同的時(shí)間段（0h，6h，24h，48h，72h，4d，7d，14d）里，在低頻超聲的作用下

7、，載尿激酶P-105緩釋系統(tǒng)溶解血腫的時(shí)間明顯縮短，和普通尿激酶相比，差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 本研究還對(duì)載尿激酶P-105緩釋給藥系統(tǒng)進(jìn)行了動(dòng)物安全性方面的評(píng)估，通過家兔的皮膚刺激實(shí)驗(yàn)，比較了P-105和所制備的載Uk P-105緩釋給藥系統(tǒng)的安全性，驗(yàn)證其無毒，無刺激性，無免疫原性的特點(diǎn)，可以局部應(yīng)用，為進(jìn)一步的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)提供了必要的準(zhǔn)備。 綜上所述，通過新型的表面活性材料Pluronic P-105和尿激酶相作用