MDR1和TS基因多態(tài)性對晚期胃癌患者化療療效及生存的影響.pdf

1、目的:分別探討多藥耐藥基因(MDR1)第21位外顯子G2677T/A和第26位外顯子C3435T多態(tài)性、胸苷酸合成酶(TS)基因的5'-UTR28bp核苷酸片段重復(fù)多態(tài)和3'-UTR1494修飾處存在的6bp核苷酸片段缺失或插入多態(tài)性對應(yīng)用以5-氟尿嘧啶類為主的聯(lián)合化療方案治療晚期胃癌療效及生存的影響。
　　 方法:選取符合標(biāo)準(zhǔn)的晚期胃癌患者110例,化療前抽取2ML外周靜脈血,用聚合酶鏈反應(yīng)-限制性內(nèi)切酶片斷長度多態(tài)性(PCR

2、-RFLP)方法和聚丙烯酰胺電泳方法分析MDR1 C3435T和G2677T/A、TS基因型。所有患者均用以5-氟尿嘧啶類為基礎(chǔ)的西藥聯(lián)合化療方案,并按照RECIST標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)療效。用多因素logistic回歸和COX回歸法分析比較不同基因型之間療效及生存(無進(jìn)展生存及總生存)的差異。
　　 結(jié)果:110例患者中,完全緩解(CR)1例,部分緩解(PR)44例,總有效率RR為40.9％。隨訪過程中,共有6例患者脫落,總體中位無進(jìn)展生

3、存為148天(95％CI:139.65-156.35天)；中位總生存時(shí)間為300天(95％CI:292.89-307.10天)。
　　 1、基因分型及等位基因分布頻率、(1)、MDR1 G2677A/T:GG基因型46例(41.8％),GT基因型39例(35.5％),TT基因型8例(7.3％),GA基因型17例(15.5％),無TA和AA基因型患者。G等位基因頻率為67.3％,T等位基因頻率為25.0％,A等位基因頻率為7.7％

4、。(2)、MDR1 C3435T:MDR1第26位外顯子C3435T:CC基因型31例(28.2％),CT基因型64例(58.2％),TT基因型15例(13.6％)。C等位基因頻率為57.3％,T等位基因頻率為42.7％。(3)、TS5'-UTR-TS5'-UTR:3R/3R基因型60例(54.5％),3R/2R基因型44例(40.0％),2R/2R基因型6例(5.5％)。3R等位基因頻率為74.5％,2R等位基因頻率為25.5％。(4

5、)、TS3'-UTR:TS3'-UTR:+6/+6bp基因型8例(7.3％),+6/-6bp基因型48例(43.6％),-6/-6bp基因型54例(49.1％)。+6bp等位基因頻率為29.1％,-6bp等位基因頻率為70.9％。上述4個(gè)位點(diǎn)的基因型分布均符合Hardy-Weinberg平衡(P>0.05)。
　　 2、不同基因型與化療近期有效率的關(guān)系、(1)MDR1第21位外顯子G2677T/A:46例GG型患者中,CR1例,

6、PR23例,有效率RR=52.2％；39例GT型患者中,PR14例,有效率RR=35.9％；8例TT型患者中,2例PR,有效率RR=25.0％。17例GA型患者中,5例PR,有效率RR=29.4％。(2)MDR1第26位外顯子C3435T:31例CC型患者中,CR1例,PR23例,有效率RR=77.4％；64例CT型患者中,PR15例,有效率RR=23.4％；15例TT型患者中,6例PR,有效率R.R=40.O％。(3)TS5'-UTR

7、:60例3R/3R型患者中,PR12例,有效率RR=20.0％:44例3R/2R型患者中,CR1例,PR30例,有效率RR=70.5％；6例2W2R型患者中,PR2例,有效率RR=33.3％。(4)TS3'-UTR:48例+6/-6bp型患者中,PR23例,有效率RR=47.9％；8例+6/+6bp型患者中,PR4例,有效率RR=50.0％；54例-6/-6bp型患者中,CR1例,PR17例,有效率砒RR=33％。多因素logistic

8、回歸分析表明僅C3435T和5'-UTR基因型與療效有關(guān),而G2677T/A,3'-UTR與療效無關(guān)。在C3435T基因型中,CT型、TT型患者有效率明顯低于CC型(OR值分別為0.147,95％CI:0.028-0.766,P=0.023；與0.041.95％CI:0.010-0.170,P=0.000)。在5'-UTR基因型中,3R/2R和2R/2R基因型的患者療效均高于3R/3R基因型,后者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR值分別為18.54

9、9,95％CI:5.238-65.684,P=0.000與7.096,95％CI:0.910-55.341,P=0.062)。
　　 3、不同基因型與化療遠(yuǎn)期生存的關(guān)系、根據(jù)生存時(shí)間的影響因素分析-Cox回歸分析結(jié)果,表明年齡、C3435T基因型、TS5'-UTR基因型與無進(jìn)展生存相關(guān)；而轉(zhuǎn)移部位、C3435T、G2677T/A、TS5'-UTR與總生存相關(guān)；3'-UTR基因型與無進(jìn)展生存及總生存均無相關(guān)性。
　　 (1

10、)、與中位無進(jìn)展生存的關(guān)系
　　 1)、C3435T:CC型中位無進(jìn)展生存為205天(95％CI:197.7-212.3天)；CT型中位無進(jìn)展生存為135天(95％CI:92.2-177.8天);TT型中位無進(jìn)展生存為149天(95％CI:141-8.156.2天)； CC型患者中位PFS最長,CT型最短(X2=52.966.P=0.000)。
　　 2)、5'-UTR:3R/3R型中位無進(jìn)展生存為135天(95％CI:

11、91.8-178.3天)；3R/2R型中位無進(jìn)展生存為190天(95％CI:174.6-205.4天)；2R/2R型中位無進(jìn)展生存為145天(95％CI:134.3-155.7天)。3R/2R型患者中位PFS最長,3R/3R型最短(X2=26.819,P=0.000)。
　　 (2)、與中位總生存時(shí)間的關(guān)系
　　 1)、MDR1 G2677T/A:GG型中位總生存時(shí)間為390天(95％CI:329.6-450.4天);G

12、T型中位總生存時(shí)間為290天(95％CI:264.5-315.5天)；TT型中位總生存時(shí)間為295天(95％CI:153.9-436.1天)；GA型中位總生存時(shí)間為286天(95％CI:271.3-300.7天)；GG型患者中位總生存時(shí)間最長,TT型最短(X2=33.330,P=0.000)。
　　 2)、C3435T:CC型中位總生存時(shí)間為420天(95％CI:373.9-466.2天)；CT型中位總生存時(shí)間為286天(95％

13、CI:268.9-303.1天)；TT型中位總生存時(shí)間為300天(95％CI:283.9-316.0天)；CC型患者中位總生存時(shí)間最長,CT型最短(X2=45.409.P=0.000)。
　　 3)、5'-UTR:3R/3R型中位總生存時(shí)間為286天(95％CI:274.3-297.7天):3R/2R型中位總生存時(shí)間為390天(95％CI:352.1-427.9天)；2R/2R型中位總生存時(shí)間為270天(95％CI:259.3-

14、280.7天)。3R/2R型患者中位總生存時(shí)間最長,2R/2R型最短(X2=31.191,P=0.000)。
　　 結(jié)論:一般臨床資料特征中,年齡和轉(zhuǎn)移部位分別是無進(jìn)展生存與總生存的獨(dú)立預(yù)后因素。MDR1 C3435T多態(tài)性、TS5'-UTR28bp多態(tài)性與化療敏感性及生存相關(guān),其檢測有助于指導(dǎo)晚期胃癌患者選擇5-FU類藥物化療。MDR1 G2677T/A與總生存相關(guān),與有效率、無進(jìn)展生存無相關(guān)性。TS3'-UTR6bp多態(tài)性與