高脂血癥病人CYP3A4、CYP3A5和MDR1基因多態(tài)性與辛伐他汀調(diào)脂療效的相關(guān)性.pdf

1、目的與背景: 3-羥-3-甲戊二酰輔A(3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A，HMG-CoA)還原酶是肝臟和其他組織膽固醇合成的限速酶，在膽固醇合成過程中起重要的作用。辛伐他汀(simvastatin)是HMG-CoA還原酶的抑制劑，被廣泛應(yīng)用于高膽固醇血癥和高甘油三酯血癥的治療。體外研究表明：辛伐他汀主要活性代謝產(chǎn)物辛伐他汀酸(SVA)的代謝與CYP3A4有關(guān)，CYP3A 4是辛伐他汀代謝

2、的主要的酶。在人肝微粒體中，80％以上的辛伐他汀酸是由CYP3A4/5所代謝，同時(shí)它又是藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體P糖蛋白(P-glycoprotein，P-gp)的底物。P-gp是多藥耐藥相關(guān)蛋白成員之一，由多藥耐藥基因(Multidrug-resistance，MDR1)編碼。不同個(gè)體間藥物代謝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體活性的差異，可能是導(dǎo)致辛伐他汀降脂療效差異的主要原因。一些研究表明辛伐他汀降脂療效可能與CYP3A4、CYP3A5和MDR1的基因多態(tài)性有關(guān)，但是

3、，尚未見中國人群中不同基因型CYP3A4(CYP3A4*18B)、CYP3A5(CYP3A5*3)和MDR1(MDRlC3435T)個(gè)體與辛伐他汀降脂療效關(guān)系的報(bào)道。本研究旨在測定高脂血癥病人中CYP3A4(CYP3A4*18B)、CYP3A5(CYP3A5*3)、MDR1(C3435T)的等位基因突變率，觀察CYP3A4*18B、CYP3A5*3和MDR1C3435T基因多態(tài)性對辛伐他汀降脂療效的影響。 材料與方法:

4、1．研究對象202名高血脂癥患者(甘油三酯(TG)>1.78mmol/l或總膽固醇(CHO)>6mmol/l或低密度脂蛋白(LDL)>3.36mmol/l或高密度脂蛋白(HDL)<0.82mmol/l)均為2005年11月～2006年8月鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院和平頂山市第一人民醫(yī)院的住院和門診病人，平均年齡54±8.1歲，其中男性103例，女性99例，身體健康，肝腎功能正常，非B型或C型肝炎患者，給藥前兩周內(nèi)未服用其他降血脂藥物。本次研究

5、設(shè)計(jì)得到鄭州大學(xué)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)認(rèn)可。 2．基因型檢測高脂血癥病人柚取外周靜脈血2-3ml，用“酚．氯仿”法提取基因組DNA；采用PCR．RFLP(聚合酶鏈反應(yīng)．限制性片段長度多態(tài)性分析)基因檢測技術(shù)，對CYP3A4、CYP3A5和MDRl的常見突變基因位點(diǎn)進(jìn)行基因檢測分析，根據(jù)凝膠電泳結(jié)果中的目的基因片段出現(xiàn)的情況判斷各等位基因和基因型分布情況。 3．辛伐他汀降脂療效的評價(jià)高脂血癥病人均給予每天20mg的辛伐他汀治療，連

6、續(xù)用藥四周后，應(yīng)用全自動(dòng)生化分析儀測定血總膽固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白和甘油三酯。觀察不同基因型CYP3A4、CYP3A5和MDR1與辛伐他汀的降脂療效的關(guān)系。服藥4周后TG、TC、LDT和HDL的改變比例作為評價(jià)辛伐他汀降脂療效的標(biāo)準(zhǔn)。 4．統(tǒng)計(jì)學(xué)分析統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)采用mean+SD表示，根據(jù)高脂血癥病人基因型將高脂血癥病人分成野生型純合子、突變型雜合子和突變型純合子三組。使用SPSS10.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行單因素方差分析(AN

7、OVA)，各組間比較采用LSD法。以P<0.05作為差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)。 結(jié)果: 1．高脂血癥病人中CYP3A4、CYP3A5、MDR1的等位基因突變率CYP3A4*18B、CYP3A5*3和MDR1C34357等位基因在中國高脂血癥人群中的突變率為：27.4％、67.4％、43.0％。 2．CYP3A4、CYP3A5和MDR1基因多態(tài)性對辛伐他汀降脂療效的影響202名高脂血癥病人每天口服20mg辛伐他汀

8、，連續(xù)四周后，比較他們對辛伐他汀的降脂作用研究發(fā)現(xiàn)：CYP3A5*1/*1組甘油三酯、總膽固醇、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白平均分別改變了27.0％±9.7％、18.4％±4.6％、23.7％±2.8％和6.1％±12.4％(mean±SD)，CYP3A5*1/*3組甘油三酯、總膽固醇、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白平均分別改變了26.3％±10.0％、18.0％±3.9％、26.5％±6.2％和0.8％±11.0％，CYP3A5*3/*3組

9、甘油三酯、總膽固醇、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白平均分別改變了24.3％±11.3％、18.7％±3.5％、28.6％±5.4％和1.8％±12.2％。CYP3A5*3/*3組降低低密度脂蛋白明顯優(yōu)于CYP3A5*1/*1組和CYP3A5*1/*3組，二者比較存在明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.016，P=0.013)，CYP3A5*1/*3組降低低密度脂蛋白也優(yōu)于CYP3A5*1/*1，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.172)。CYP3A4*18B遺

10、傳多態(tài)性和MDR1C3435T遺傳多態(tài)性對辛伐他汀降脂療效無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。 結(jié)論: 1．CYP3A4*18B、CYP3A5*3和MDR1C3435T位基因在中國高脂血癥人群中的突變率分別為27.4％、67.4％和43.0％。 2．CYP3A5*3遺傳多態(tài)性可增加辛伐他汀的降脂療效。 3．CYP3A4*18B和遺傳多態(tài)性對辛伐他汀降脂療效無明顯的影響。 4．MDR1C3435腿傳多態(tài)性對辛伐他汀降脂療