藥物性肝損害臨床特征及影響因素的研究.pdf

1、背景與目的：
　　藥物性肝損害（Drug-induced Liver Injury, DILI）是引起肝臟損害的重要病因之一。個(gè)體對(duì)于某具體藥物的反應(yīng)多數(shù)不可被預(yù)測(cè)，其研究目前沒(méi)有合適的理論模型，發(fā)病機(jī)制也是很少被了解。遺傳易感性是DILI的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素，而藥物誘導(dǎo)的肝臟損傷的遺傳學(xué)特點(diǎn)對(duì)于大多數(shù)報(bào)道有肝臟毒性的藥物而言仍是一個(gè)未知數(shù)；一些非遺傳學(xué)因素，如年齡、性別和基礎(chǔ)疾病狀況都可能影響DILI的發(fā)展。本文通過(guò)收集病理診斷為

2、DILI患者的臨床資料、應(yīng)用臟瞬時(shí)彈性超聲（Fibroscan）檢測(cè)瞬時(shí)彈性超聲硬度值（Stiffness），分析DILI的臨床特征及相關(guān)影響因素，比較CIOMS/RUCAM評(píng)分及Maria評(píng)分兩種評(píng)分系統(tǒng)在診斷中的價(jià)值，明確Fibroscan在評(píng)估DILI患者肝臟纖維化程度中的作用。
　　方法：
　　1.回顧性分析2008年7月~2010年11月于上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院感染科住院經(jīng)皮肝活檢證實(shí)為DILI的的患者11

3、3例，比較其肝臟組織學(xué)特征，并進(jìn)行量化評(píng)分。
　　2.回顧性分析113例患者年齡、性別、BMI、患病因素、臨床表現(xiàn)、預(yù)后情況及治療期間的生化學(xué)等實(shí)驗(yàn)室檢查數(shù)據(jù)間的關(guān)系，評(píng)估CIOMS/RUCAM評(píng)分及Maria評(píng)分兩種評(píng)分系統(tǒng)在診斷中的價(jià)值，探索導(dǎo)致DILI的影響因素。
　　3.對(duì)上海交通大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院感染科2008年7月~2010年9月經(jīng)皮肝活組織檢查病理診斷為DILI54例患者在肝穿刺前一周內(nèi)使用Fibroscan行肝

4、臟瞬時(shí)彈性測(cè)定， Stiffness值與按照Ishak評(píng)分進(jìn)行纖維化分級(jí)的患者肝組織檢查病理結(jié)果比對(duì)，運(yùn)用Spearman等級(jí)相關(guān)系數(shù)方法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，以肝組織檢查病理結(jié)果為標(biāo)準(zhǔn)繪制Fibroscan ROC曲線，計(jì)算ROC曲線下面積（AUROC），并進(jìn)行相關(guān)分析。
　　結(jié)果：
　　1．113例藥物性肝損傷患者中女性77例，男性36例，平均年齡（47.73±13.17）歲。
　　2.中藥及減肥茶是引起藥物性肝損害的主

5、要因素，占48.67％（55/113）；其余依次為抗微生物藥、解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥和心血管類藥。主要癥狀為乏力、惡心和上腹不適。
　　3.臨床分型以肝細(xì)胞損傷型為主，占47.79%（54/113），且女性為主74.07%（40/54），其余為膽汁淤積型和混合型。肝細(xì)胞型中55歲以下患者占57.41%，膽汁淤積型中55歲以上患者占52.94%。
　　4.停用肝損害藥物及對(duì)癥治療后，44.25%的患者4周內(nèi)肝功能恢復(fù)正常。合并自身免疫

6、性肝炎（Autoimmune hepatitis, AIH）患者的肝臟纖維化程度明顯高于無(wú)合并癥的患者（p=0.015）。肝臟炎癥活動(dòng)指數(shù)（Histological activity index，HAI）≥9且F≥4的患者占6.19%(7/113)，其中42.86%肝功能異常持續(xù)半年以上或死亡,其預(yù)后不良率要顯著高于總體（χ2=6.97，p＜0.01)。用藥時(shí)間在1周及2周以內(nèi)患者的纖維化程度明顯輕于用藥時(shí)間在2周以上的患者（P1＜0.

7、05，P2＜0.001）。
　　5. Rucam評(píng)分≥6分占77.88%（88/113），Maria評(píng)分≥10分占60.18%（68/113）。Rucam評(píng)分≥6分診斷DILI的敏感性為77.88%，OR1.82(95%CI為15.01~15.53)；Maria評(píng)分≥10分診斷DILI的敏感性為60.18%，OR1.47(95% CI為7.92~8.37)。
　　6．54例DILI患者均順利接受Fibroscan檢查。其中，

8、F0期4例，F(xiàn)1期13例，F(xiàn)2期18例，F(xiàn)3期8例，F(xiàn)4期7例，F(xiàn)5期4例，F(xiàn)6期0例。本組診斷為DILI患者的Ishak肝臟纖維化分期F0-5的Stiffness值分別為（6.23±1.78）、（7.24±2.86）、（8.80±5.21）、（20.36±8.73）、（23.14±12.85）和（36.60±30.87）kPa。Stiffness值與其肝纖維化分期呈顯著正相關(guān)（r=0.633，P＜0.001）。
　　7．將F0定

9、義為無(wú)明顯纖維化組，F(xiàn)1和F2定義為輕度纖維化組，F(xiàn)3、F4定義為中度纖維化組，F(xiàn)5、F6定義為重度纖維化組，對(duì)Stiffness值進(jìn)行組間比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。
　　8.以Stiffness值13.25kPa作為中重度肝纖維化的診斷界值，AUROC為0.954，靈敏度84.2%，特異度94.3%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值88.89%，陰性預(yù)測(cè)值91.67%。
　　9.肝臟纖維化程度與各項(xiàng)生化指標(biāo)如ALT、AST、A

10、LP、TBIL等無(wú)明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)，而與PLT水平呈正相關(guān)。
　　10.將無(wú)或輕度纖維化作為一組，中重度纖維化作為另一組，Stiffness值進(jìn)行組間比對(duì)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-5.47，P＜0.001）。
　　結(jié)論：
　　1.中藥和減肥藥是引起DILI的主要藥物，停用相關(guān)藥物后預(yù)后良好。臨床分型以肝細(xì)胞型為主，且其中女性發(fā)生率高于男性。肝細(xì)胞型患者女性多于男性，55歲以下為多，合并AIH患者的肝臟纖維化程度明顯高于

11、無(wú)合并癥的患者。用藥時(shí)間在2周以下的纖維化程度明顯輕于用藥時(shí)間在2周以上的患者。HAI≥9且F≥4的患者預(yù)后較差。 CIOMS/RUCAM評(píng)分敏感性高于Maria評(píng)分。
　　2．Fibroscan有高度的敏感性和特異性，在評(píng)估DILI患者肝纖維化程度上可靠性好，通過(guò)Fibroscan檢查可將無(wú)或輕度肝臟纖維化組（F0~2）與中重度纖維化組（F3~6）較好地區(qū)分開(kāi)來(lái)。Fibroscan在此類患者的長(zhǎng)期隨訪與療效評(píng)估中具有良好的應(yīng)用前