宮內(nèi)慢性缺氧對子代大鼠動脈粥樣硬化的影響及其機制的實驗研究.pdf

1、動脈粥樣硬化性疾病已成為一個主要的全球性公共衛(wèi)生問題，嚴重危害人民生命健康。最近發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)前不良環(huán)境與成年后動脈粥樣硬化性疾病發(fā)生有關。宮內(nèi)慢性缺氧(ICH)是最常見的胎兒不良應激，研究其對動脈粥樣硬化的影響具有深遠的理論與實際意義。本研究采用大鼠宮內(nèi)慢性缺氧模型、高脂血癥模型、再缺氧模型、以及血管平滑肌細胞(VSMC)體外培養(yǎng)模型，研究ICH對子代大鼠動脈粥樣硬化的影響，并從細胞凋亡、血管內(nèi)皮功能與胰島素樣生長因子1軸(IGF-1)胎兒

2、程序控制入手，研究ICH致子代動脈粥樣硬化的機制。 本研究結(jié)果表明：ICH是引起胎兒程序控制的應激因素之一，可誘發(fā)子代成年后動脈粥樣硬化的早期病變，并與高脂血癥存在協(xié)同促進作用；ICH明顯上調(diào)子代血管細胞凋亡，16月齡ICH組大鼠血管組織細胞凋亡率比正常對照組顯著增加(38.8±8.5％比15.8±5.8％，t=6.90)，caspase-3表達明顯上調(diào)，而bcl-2表達明顯下調(diào)；ICH組血管內(nèi)皮依賴的舒張功能比對照組顯著降低(

3、45.1±14.4％比82.7±10.6％，t=5.14)，ICH損傷子代血管內(nèi)皮功能，并顯著下調(diào)血管組織eNOS表達、上調(diào)iNOS表達；ICH導致子代大鼠IGF-1軸程序控制，血漿IGF-1水平于孕21天比對照組明顯減低、出生后20天顯著增高，而血管組織IGF-1受體表達則呈持續(xù)性下調(diào)。子代大鼠VSMC體外培養(yǎng)實驗顯示，宮內(nèi)缺氧VSMC對IGF-1刺激誘導的促細胞生長效應明顯減弱，細胞生長率比正常VSMC顯著減少；對IGF-1刺激誘導

4、的抗細胞凋亡作用也比正常VSMC顯著降低：予IGF-1刺激去血清培養(yǎng)的VSMC，宮內(nèi)缺氧VSMC的細胞核凋亡率、caspase-3活性均比正常VSMC顯著升高；ICH還可抑制IGF-1受體后信號傳導通路，宮內(nèi)缺氧VSMC對IGF-1誘導的Akt磷酸化水平比正常VSMC明顯減低。 總之，本研究顯示ICH可導致子代大鼠動脈粥樣硬化病變，這與ICH引起的細胞凋亡、血管內(nèi)皮功能、IGF-1軸程序控制有關。其中，IGF-1軸程序控制起關鍵