腎癌組織中PTEN和p27kip1蛋白表達(dá)相關(guān)性及其臨床意義研究.pdf

1、目的：目前普遍認(rèn)為腎癌的發(fā)生發(fā)展是一個(gè)多基因、多階段的過程，其發(fā)生機(jī)制十分復(fù)雜，研究表明許多癌基因的激活及抑癌基因的失活參與了這一過程。PTEN為新近發(fā)現(xiàn)的具有磷酸酶活性的腫瘤抑制基因，有參與胚胎正常發(fā)育，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，抑制細(xì)胞遷移，鋪展和局部粘附功能。p27主要通過與CDK(細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶)或CDK-cyclin復(fù)合物結(jié)合，實(shí)現(xiàn)對(duì)CDK活性的抑制，使細(xì)胞周期受到抑制而停滯在G1期。已經(jīng)有研究發(fā)現(xiàn)，位于10q23的PTEN在腎細(xì)

2、胞癌中突變或丟失達(dá)25％～76％，但其蛋白表達(dá)與腎癌生物學(xué)行為的關(guān)系的研究較少，PTEN蛋白表達(dá)是否可作為判斷腎癌生物學(xué)特性及臨床預(yù)后的有用指標(biāo)，我們尚未完全明了。p27與腫瘤的相關(guān)性是以其蛋白表達(dá)水平這樣一種化學(xué)劑量關(guān)系來起作用，與惡性腫瘤的侵襲性的強(qiáng)弱及預(yù)后明顯相關(guān)。腎癌的形成發(fā)展是否與p27kip1蛋白表達(dá)水平相關(guān)，值得我們探討。此外，在腎癌中PTEN是否調(diào)節(jié)p27kip1的表達(dá)，尚不十分明確。因此我們應(yīng)用免疫組化的方法初步探討抑

3、癌基因PTEN、p27kip1蛋白在腎細(xì)胞癌中的表達(dá)定位和表達(dá)水平，分析其與臨床病理指標(biāo)的關(guān)系及預(yù)后意義，為腎癌的診斷及臨床治療提供理論依據(jù)。 方法：用免疫組化S-P法檢測(cè)43例腎細(xì)胞癌、18例癌旁腎組織，5例非瘤正常腎組織中PTEN、p27kip1蛋白的表達(dá)。43例腎癌中，其中男性28例，女性15例；年齡23～74歲，平均53.1歲;透明細(xì)胞癌29例，顆粒細(xì)胞癌5例，混合細(xì)胞癌9例；臨床分期(Robson法)：Ⅰ期11例，Ⅱ期

4、15例，Ⅲ期10例，Ⅳ期7例；組織學(xué)分級(jí)(Fuhrman法)：Ⅰ～Ⅱ級(jí)35例，Ⅲ級(jí)8例；12例有腎或下腔靜脈瘤栓，將表達(dá)結(jié)果與組織學(xué)類型、組織學(xué)分級(jí)、淋巴轉(zhuǎn)移、臨床分期和臨床預(yù)后等生物學(xué)行為進(jìn)行相關(guān)分析。 結(jié)果：1PTEN主要表達(dá)在細(xì)胞漿中，正常腎組織細(xì)胞中PTEN蛋白表達(dá)全部為陽性，腎癌癌旁非癌腎組織PTEN蛋白陽性高表達(dá)率為94.4％，腎癌組織中陽性高表達(dá)率為65.1％，差異具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；根據(jù)臨床分期

5、PTEN陽性高表達(dá)情況為：Ⅰ期9例(81.8％9/11)，Ⅱ期11例(73.3％11/15)，Ⅲ期6例(60.0％6/10)，Ⅳ期2例(28.6％2/7)，其中Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ期之間陽性率無顯著性差異(Fisher's精確概率法P＞0.05)，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期合并后明顯高于Ⅳ期陽性高表達(dá)率(P＜0.05)；PTEN在透明細(xì)胞癌，顆粒細(xì)胞癌及混合細(xì)胞癌陽性高表達(dá)率分別為65.6％(19/29)、60.0％(3/5)和66.7％(6/9)，三者之間差

6、異無顯著性(P＞0.05)；PTEN在腎癌組織中的蛋白表達(dá)與患者的性別、年齡、腫瘤大小無明顯相關(guān)性(P＞0.05)；組織學(xué)分級(jí)Ⅰ～Ⅱ級(jí)、Ⅲ級(jí)腎癌患者PTEN蛋白陽性高表達(dá)率分別為74.2％,25.0％，差異有顯著性意義(P＜0.05)。靜脈瘤栓陽性腎癌患者PTEN蛋白陽性高表達(dá)率58.3％，靜脈瘤栓陰性腎癌患者表達(dá)率為67.7％，差異無顯著性意義(P＞0.05)。在有、無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組織中PTEN蛋白的陽性高表達(dá)率分別為75.3％和42.

7、8％(P＜0.05)；無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移腎癌患者PTEN蛋白表達(dá)率75.0％，明顯高于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移腎癌患者14.3％，差異有非常顯著性意義(P＜0.01)。 2p27主要在細(xì)胞核表達(dá)，也有少量表達(dá)在細(xì)胞漿。正常腎組織中p27kip1表達(dá)全部為陽性，癌旁非癌腎組織p27蛋白高表達(dá)率為88.9％(16/18)，明顯高于腎癌組織中陽性高表達(dá)率53.5％(25/43)，差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)；p27kip1在腎癌組織中的蛋白表達(dá)與患

8、者的性別、年齡無明顯相關(guān)性(P＞0.05)；腫瘤大小≤3cm的腎癌組織p27kip1蛋白高表達(dá)率75.0％，明顯高于＞3cm中的蛋白表達(dá)率45.7％(P＜0.05)；p27kip1在透明細(xì)胞癌，顆粒細(xì)胞癌及混合細(xì)胞癌中陽性高表達(dá)率分別為51.7％，60.0％及55.6％，三者之間差異無顯著性(P＞0.05)。根據(jù)臨床分期p27表達(dá)情況為：Ⅰ期8例(72.7％8/11)，Ⅱ期9例(60.0％8/15)，Ⅲ期5例(50.0％5/10)，Ⅳ期

9、1例(14.3％1/7)。Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ期間陽性率無顯著性差異(Fisher's精確概率法P＞0.05)，但顯著高于Ⅳ期陽性率(P＜0.05)；在有、無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組織中p27kip1蛋白的陽性高表達(dá)率分別為14.2％和72.4％，差異有顯著性意義(P＜0.05)；靜脈瘤栓陰性腎癌患者p27kip1蛋白陽性高表達(dá)率67.7％，明顯高于靜脈瘤栓陽性腎癌患者16.7％，差異有顯著性意義(P＜0.05)；無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移腎癌患者p27kip1蛋白陽性高表

10、達(dá)率61.1％，明顯高于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移腎癌患者14.3％，差異有非常顯著性意義(P＜0.01)。 343例腎癌組織中，PTEN、p27kip1蛋白表達(dá)與腎癌Robson分期呈負(fù)相關(guān)的關(guān)系，隨臨床Robson分期的增加，PTEN、p27kip1蛋白表達(dá)率隨之降低(P＜0.05)。 443例腎癌中PTEN表達(dá)陽性高表達(dá)組p27陽性表達(dá)率為67.9％(19/28)，PTEN低表達(dá)組p27陽性表達(dá)率僅為26.7％(4/15)，兩者顯著

11、正相關(guān)(r=0.394P＜0.01)。 5隨訪到37例患者，其中10例患者在術(shù)后5年內(nèi)因腫瘤死亡，7例術(shù)后有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。死亡病例中其中4例為PTEN蛋白陽性高表達(dá)，6例為PTEN蛋白低表達(dá)，3例為p27kip1蛋白陽性高表達(dá)，7例為p27kip1蛋白低表達(dá)。有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病例中其中3例為PTEN蛋白陽性高表達(dá)，4例為PTEN蛋白低表達(dá)，2例為p27kip1蛋白陽性高表達(dá)，5例為p27kip1蛋白低表達(dá)。經(jīng)檢驗(yàn)，死亡組病例、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移組病

12、例及無瘤生存組病例PTEN蛋白表達(dá)組間有顯著性差異(x2=7.549P=0.023＜0.05)，同時(shí)p27kip1蛋白表達(dá)組間也有顯著性差異(x2=9.326P=0.009＜0.01)。將死亡組病例、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移組病例合并后，PTEN蛋白陽性高表達(dá)明顯低于無瘤生存組病例PTEN蛋白陽性高表達(dá)(P＜0.01)，死亡組及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移組p27kip1蛋白陽性高表達(dá)顯著低于無瘤生存組病例PTEN蛋白高表達(dá)(P＜0.01)。PTEN、p27kip1蛋白陽

13、性高表達(dá)的腎癌患者預(yù)后顯著好于PTEN、p27kip1蛋白低表達(dá)的腎癌患者。 結(jié)論：1PTEN蛋白在正常腎組織中均呈強(qiáng)陽性表達(dá)，在腎癌組織中表達(dá)減低，提示它可能在腎癌的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。PTEN的表達(dá)與腎癌的組織學(xué)類型無關(guān)，與腎癌的病理分級(jí)及臨床分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，可作為判斷腫瘤浸潤(rùn)進(jìn)展的指標(biāo)。2p27kip1蛋白表達(dá)強(qiáng)度與腎癌的臨床分期與病理學(xué)分級(jí)密切相關(guān)，分期越差，表達(dá)強(qiáng)度越弱，這也在一定程度上反映了腎癌的進(jìn)展與預(yù)