基于SLCO1B1和ABCG2突變對(duì)中國(guó)男性健康人群應(yīng)用瑞舒伐他汀鈣的影響.pdf

1、瑞舒伐他汀鈣是目前應(yīng)用最新、有效的3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制藥，在臨床中普遍應(yīng)用于預(yù)防和治療心血管疾病，取得了良好的效果，但長(zhǎng)期使用發(fā)生肌病、橫紋肌溶解癥等不良反應(yīng)的危險(xiǎn)性增加，有很多因素可以導(dǎo)致這種現(xiàn)象的發(fā)生，其中遺傳藥理學(xué)因素是十分重要的一個(gè)原因。由于瑞舒伐他汀在體內(nèi)只有10％被CYP450酶代謝，大部分是原形排泄，所以負(fù)責(zé)轉(zhuǎn)運(yùn)它的轉(zhuǎn)運(yùn)體OATP1B1、BCRP將會(huì)很大程度的影響其在體內(nèi)的藥物分布

2、，從而影響其藥物代謝學(xué)參數(shù)，進(jìn)而影響到藥物效應(yīng)學(xué)的發(fā)揮。
　　 OATP1B1由位于染色體12p12的SLCO1B1編碼，主要存在于人體肝臟的基底外側(cè)膜，主要承擔(dān)將多種內(nèi)源性和外源性物質(zhì)由血轉(zhuǎn)運(yùn)至肝臟，可轉(zhuǎn)運(yùn)他汀類(lèi)藥物（匹伐他汀、瑞舒伐他汀、西立伐他汀、辛伐他汀等）、芐青霉素、甲氨蝶呤、利福平、卡泊芬凈、替莫普利、頡沙坦、伊立替康等多種藥物。SLCO1B1具有高度的遺傳多態(tài)性，目前研究發(fā)現(xiàn)有功能意義改變的突變位點(diǎn)521T＞C和3

3、88A＞G，在很多報(bào)道中都影響了SLCO1B1底物藥物的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。
　　 BCRP由位于4q22染色體上的ABCG2編碼，主要表達(dá)在小腸、直腸、肝臟、腎臟、干細(xì)胞、卵巢、乳腺、腦、心臟以及腫瘤細(xì)胞中，能夠調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)出多種外源性和內(nèi)源性物質(zhì)，拓?fù)涮婵?、匹伐他汀、雌激素、瑞舒伐他汀、吉非替尼、柔毛霉素、伊馬替尼、舒尼替尼、米托蒽醌、奧美沙坦等。盡管發(fā)現(xiàn)很多突變位點(diǎn)，但在體內(nèi)體外證實(shí)有功能意義改變的位點(diǎn)很少，其中421C＞A的突變位

4、點(diǎn)是最重要的一個(gè)突變位點(diǎn)，能夠降低轉(zhuǎn)運(yùn)體的轉(zhuǎn)出功能，在很多報(bào)道中很大程度的影響了底物藥物的藥物代謝學(xué)參數(shù)，甚至是出現(xiàn)不良反應(yīng)的重要原因。
　　 為此，本實(shí)驗(yàn)的主要研究目的是了解SLCO1B1、ABCG2的常見(jiàn)突變對(duì)瑞舒伐他汀鈣的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的影響。
　　 本研究所取得的主要研究結(jié)果:
　　 1.在較大規(guī)模的中國(guó)人群中調(diào)查了3中突變SLCO1B1T521C，SLCO1B1 A388G，ABCG2 C421A的頻率