中藥橡膠膏劑基質(zhì)輔料及模型制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)化初步研究.pdf

1、中藥橡膠膏劑是指藥材或藥材提取物(中藥浸膏)與橡膠、松香、氧化鋅等基質(zhì)混勻后,涂布于背襯材料上制成的貼膏劑,臨床使用時(shí)粘貼于皮膚上,通過(guò)透皮吸收發(fā)揮局部治療和全身治療的作用。其使用方便,療效確切,避免了藥物口服經(jīng)胃腸道及肝的首過(guò)效應(yīng),經(jīng)皮給藥傳遞的橡膠膏劑比口服給藥更穩(wěn)定地直接進(jìn)入血流使用方便,無(wú)疼痛。但目前傳統(tǒng)的橡膠膏劑存在安全性、有效性、舒適性較差以及技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)、質(zhì)量控制體系不完善等問(wèn)題。因此本文從皋質(zhì)輔料及成品考察標(biāo)準(zhǔn)化、精制化、人

2、性化等技術(shù)難點(diǎn)入手,對(duì)中藥橡膠膏劑中基質(zhì)輔料多規(guī)格多樣化比較分析并重點(diǎn)考察其致敏因素,根據(jù)國(guó)家、行業(yè)、企業(yè)等多項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)制定符合橡膠膏劑特性的藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)體系；對(duì)膏劑成品的理化性質(zhì)、體外釋放、經(jīng)皮滲透性、舒適性及安全性進(jìn)行整體評(píng)價(jià),并且結(jié)合橡膠膏劑的特點(diǎn),增加適當(dāng)?shù)馁|(zhì)量評(píng)價(jià)指標(biāo)以全面反映橡膠膏劑的內(nèi)在質(zhì)量,補(bǔ)充優(yōu)化現(xiàn)有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),擬建立符合新時(shí)期需求的中藥橡膠膏劑質(zhì)量評(píng)價(jià)體系,降低中藥橡膠膏過(guò)敏性,保證橡膠膏劑的安全性、有效性、舒適性。本

3、文的主要研究?jī)?nèi)容如下:
　　 第一章對(duì)中藥橡膠膏劑的歷史沿革、優(yōu)勢(shì)特點(diǎn)、安全性問(wèn)題及解決對(duì)策分析研究、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)體系完善研究進(jìn)行了綜述?？偨Y(jié)了中藥橡膠膏劑的研究進(jìn)展,并結(jié)合分析其基質(zhì)輔料、制備工藝、體外釋放、經(jīng)皮滲透性等相關(guān)領(lǐng)域現(xiàn)代義獻(xiàn)研究,為中藥橡膠膏劑基質(zhì)輔料及成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)體系完善奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。
　　 第二章對(duì)多品種多規(guī)格基質(zhì)輔料中物理指標(biāo)性成分含量進(jìn)行比較研究,并結(jié)合過(guò)敏反應(yīng)中細(xì)胞因子及其受體水平變化考察

4、基質(zhì)輔料的潛在過(guò)敏性。結(jié)果表明:基質(zhì)輔料中指標(biāo)性成分符合國(guó)家標(biāo)準(zhǔn),但存在差異；過(guò)敏反應(yīng)中耳重量差厚度差試驗(yàn)及ELISA法檢測(cè)血清白介素-4(IL-4)、γ-干擾素(IFN-γ),可溶性白介素-2受體(sIL-2R)水平試驗(yàn)表明,越南膠、純化松香致敏性較低,刺激性較小,可保證制劑使用的質(zhì)量和安全性,適宜外用制劑生產(chǎn)應(yīng)用及推廣。
　　 第三章通過(guò)含量測(cè)定、體外經(jīng)皮滲透性以及體外釋放度三個(gè)方面對(duì)模型制劑進(jìn)行了體外評(píng)價(jià),為中藥橡膠膏劑質(zhì)

5、量評(píng)價(jià)體系建立提供了一定的實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。(1)采用高效液相色譜法,測(cè)定8種模型制劑中辣椒素、二氫辣椒素、鹽酸苯海拉明及硫酸阿托品多成分的含量；采用氣相色譜法測(cè)定樟腦、薄荷腦、水楊酸甲酯的含量。模型制劑中鹽酸苯海拉明含量均達(dá)到《中國(guó)藥典》2010年版標(biāo)準(zhǔn),每片≥4mg；硫酸阿托品、鹽酸苯海拉明、辣椒堿及二氫辣椒堿的含量差異性不大；樟腦、薄荷腦和水楊酸甲酯的含量均達(dá)到《中國(guó)藥典》2010年版標(biāo)準(zhǔn),樟腦每片≥22.5mg,薄荷腦每片≥2.0mg,

6、水楊酸甲酯每片≥6.0mg。(2)通過(guò)體外釋放度實(shí)驗(yàn)對(duì)貼膏的體外釋放進(jìn)行了考察,結(jié)果顯示模型制劑A中成分在8h內(nèi)可釋放80％以上,表明貼膏可以很快將藥物釋放到皮膚表面,對(duì)貼膏各時(shí)間點(diǎn)累積釋藥率進(jìn)行數(shù)學(xué)擬合,藥物是以Higuchi方程釋放速率進(jìn)行釋放的。(3)體外經(jīng)皮滲透性評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,采用大鼠腹部皮膚作為皮膚模型,20％乙醇生理鹽水溶液作為接收介質(zhì),模型制劑A24h內(nèi)單位面積樟腦、薄荷腦和水楊酸甲酯的累積透過(guò)量分別為296.71±1

7、.89μg·cm-2、39.154±0.34μg·cm-2和239.70±1.54μg·cm-2,即模型制劑A中樟腦、薄荷腦和水楊酸甲酯累積透過(guò)率分別為27.55％、18.38％和49.99％。
　　 第四章中藥橡膠膏劑藥劑學(xué)及舒適性質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)體系建立。(1)中藥橡膠膏劑藥劑學(xué)理化性質(zhì)指標(biāo)評(píng)價(jià)。對(duì)模型制劑感官指標(biāo)、含膏量、重量差異、賦型性等膏劑理化性質(zhì)進(jìn)行考察,均符合藥典標(biāo)準(zhǔn)及質(zhì)量控制要求；(2)耐熱耐寒性及膏劑粘性變化結(jié)果表

8、明,模型制劑均符合耐熱耐寒條件下應(yīng)用；考察膏劑初粘力、持粘力和剝離強(qiáng)度,并結(jié)合藥劑學(xué)理化性質(zhì)評(píng)價(jià)、耐熱耐寒實(shí)驗(yàn)及針對(duì)人體皮膚特點(diǎn)進(jìn)行的人體試貼實(shí)驗(yàn)建立綜合比值打分體系進(jìn)行橡膠膏劑舒適性質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)。結(jié)果表明模型制劑指標(biāo)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)結(jié)果中最高分為值為86.83、最低分值為63.69,評(píng)分結(jié)果存存差異性。造成差異性的因?yàn)槭嵌喾矫娴?如基質(zhì)輔料應(yīng)用、制備方法選擇以及新成型技術(shù)工藝改進(jìn)等。
　　 第五章本章主要進(jìn)行了模型制劑關(guān)節(jié)止痛膏的藥效

9、學(xué)、局部藥動(dòng)學(xué)及安全性研究。(1)藥效學(xué)研究中熱板法表明,模型制劑能顯著提高小鼠的痛閾值,可以有效抑制熱刺激引起的疼痛；扭體法表明,模型制劑明顯減少冰醋酸腹腔注射引起的小鼠扭體次數(shù),能有效抑制化學(xué)刺激引起的疼痛；抗炎試驗(yàn)表明模型制劑能抑制蛋清所致大鼠足爪腫脹,且時(shí)間越長(zhǎng),腫脹抑制率越高。(2)皮膚急性毒性實(shí)驗(yàn)顯示該制劑沒(méi)有毒性；皮膚的刺激性實(shí)驗(yàn)顯示,該制劑對(duì)完整皮膚沒(méi)有刺激性,對(duì)破損皮膚有輕度刺激性。本實(shí)驗(yàn)對(duì)發(fā)生Ⅳ型超敏反應(yīng)時(shí)耳重量差及

10、厚度差、細(xì)胞兇子及細(xì)胞兇子受體進(jìn)行測(cè)定,考察模型制劑的潛在致敏性。耳重量籌及厚度差試驗(yàn)及ELISA法檢測(cè)血清白介素-4(IL-4)、γ-干擾素(IFN-γ),可溶性白介素-2受體(sIL-2R)水平試驗(yàn)表明,采用篩選后的基質(zhì)輔料模型和改進(jìn)制備工藝的模型制劑A過(guò)敏性較低,適宜外用制劑生產(chǎn)應(yīng)用及推廣,保證制劑安全性、有效性和舒適性,發(fā)揮最大療效。
　　 第六章中藥橡膠膏劑基質(zhì)輔料及成品制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案擬定。根據(jù)前文基質(zhì)輔料物理指標(biāo)性