中藥制劑質(zhì)量標準的制定

1、第九章,中藥制劑質(zhì)量標準的制定,一 概 述,藥品質(zhì)量標準:藥品質(zhì)量標準是國家或地區(qū)對藥品的質(zhì)量和檢驗方法所作的技術(shù)規(guī)定,是藥品生產(chǎn)、供應、使用以及管理部門共同遵循的法定依據(jù),對保障人民用藥安全、有效具有重要作用, 也是藥品現(xiàn)代化生產(chǎn)和質(zhì)量管理的重要組成部分。,一 概 述,中藥制劑的質(zhì)量標準:根據(jù)藥品質(zhì)量標準的要求所制定的符合中藥特點、控制中藥質(zhì)量的技術(shù)規(guī)范。,一 概 述,安全有效1.制定質(zhì)量標準的原則 技

2、術(shù)先進 經(jīng)濟合理2.目的、意義： 保證藥品質(zhì)量安全有效 監(jiān)控生產(chǎn)工藝 保證藥品質(zhì)量的均一性,,,一 概 述,4.指導思想 中醫(yī)藥理論為指導 (1)突出特色 檢測成分與藥效作用一致

3、 多指標定量、定性,,二、質(zhì)量標準的分類,1.按成熟程度 國家藥典：質(zhì)量好，藥效穩(wěn)定、副作國家標準 用小的藥物 局(部)頒標準企業(yè)標準：企業(yè)內(nèi)部標準，其制定的標準一般高 于國家標準，多增加檢測項目或提高

4、 了限度標準,,,二、質(zhì)量標準的分類,2.按照不同階段臨床研究用質(zhì)量標準:重點在保證臨床用藥的安全性,質(zhì)量標準中的質(zhì)控項目應全面,限度要符合安全性和有效性的要求暫行或試行的藥品質(zhì)量標準:在保證產(chǎn)品質(zhì)量的可控性,安全性, 有效性的同時,要注重質(zhì)量標準的實用性正式的藥品質(zhì)量標準:注重產(chǎn)品實測數(shù)據(jù)的積累,調(diào)整和完善檢測項目,三、特性,1.權(quán)威性：遇有產(chǎn)品處于合格邊緣，或需仲

5、 裁時，以國家藥品標準為主準2. 科學性：方法的確定與限度的制定均應有 充分的科學依據(jù)。3. 進展性：由于生產(chǎn)技術(shù)水平提高、 測試手段 的改進，需不斷修訂、完善。,四、前 提,1.藥味組成固定:藥味固定;份量固定2. 原料穩(wěn)定：中藥制劑質(zhì)量標準制定前

6、，須制定藥材和輔料的質(zhì)量標準3. 工藝穩(wěn)定,五、質(zhì)量標準研究程序,1.依據(jù)法規(guī)，制定總方案:要認真學習《藥品管理法》《藥品注冊管理辦法》和《中藥新藥研究技術(shù)要求》2. 查閱文獻：查閱方中藥味的主要化學成分、理化性質(zhì)，提供參考依據(jù)；應注意文獻來源的原始性和數(shù)據(jù)的準確性 3. 實驗研究：積累原始數(shù)據(jù)為質(zhì)量標準的制定提供依據(jù)；4. 制定質(zhì)量標準草案:選擇檢測方法要根據(jù)”準確,靈敏,簡便,快速”的原則,第二節(jié),中藥制劑質(zhì)量標準的

7、 主要內(nèi)容包括:名稱、漢語拼音、處方、制法、性狀、 鑒別、檢查、浸出物、含量測定、功 能與主治、用法與用量、注意、規(guī)格、 貯藏、有效期,一、名 稱,包括:中文名、漢語拼音命名總要求:采用明確、簡短、科學，不容易 混淆、誤解、夸大的名稱不宜采用的命名法有：不以主藥一味命名不以人名、地名或代號命名不用××靈

8、；××寶，還應注意劑型名稱與實物相符不宜以中西不同理論功效混雜命名,二、處 方,1.質(zhì)量標準中處方形式 以凈藥材或飲片處方 以粗提物處方 以有效部位(組分)如總黃酮、總皂甙、揮發(fā)油等處方 以化學成分單體處方,二、處 方,2.處方應符合以下要求： (1)成方制劑 復方制劑應列處方 單味制劑：不列處方，但在制法中說明 藥味及分量 藥引、輔料、

9、附加劑不列入處方中,,二、處 方,(2) 藥材名稱 藥典收載：用藥典上的名字 地方標準與藥典標準名稱相同而來源不同： 地方標準更改名稱地方標準收載，藥典未收載： 用地標名稱，須注明為地方藥,,二、處 方,(3) 藥味排列：君、臣、佐、使。左 右 上 下 不注明炮制要求：干品

10、(4) 炮制品 劇毒藥材生用：冠以生字，如生烏頭 炮制品：如甘草（炙）(5) 處方量：重量 g 容量 ml 全方量以制成1000 個制劑單位的成品量為準。,,,,二、處 方,(6)處方原料均應附標準，藥材標準：包括其基源名稱及科、屬、種拉丁學名；確實的主要產(chǎn)地；藥用部位等，并說明屬何級法定標準(藥典、部頒、地方標準)收載者 (

11、7)如處方原料為藥材，而制劑由粗提物(浸膏)等制成，則浸膏制法及要求做為半成品規(guī)定記述于制備工藝中，不作為原料要求另附標準。,三、制 法,1.主要敘述：藥味、藥引、輔料、簡單工藝、 關(guān)鍵工藝條件；2. 常規(guī)炮制品：不須注明， 特殊炮制品：在附注中說明；3. 粉碎度：“粗粉”、“中粉”、“細粉”、“極細粉” （不列篩號）；4. 一個品名收載一

12、個劑型的制法；5. 單味制劑：可不列制法。 在質(zhì)量標準中制法項可簡要概括記述工藝全過程，對質(zhì)量有影響的關(guān)鍵工藝的技術(shù)條件，可參考藥典收載同劑型制劑制法記述.,四、性 狀,1.指除去外觀以后的直接情況 ： （1）丸、片：除去包衣后的顏色、氣味 （2）硬膠囊：內(nèi)容物 （3）朱砂、滑石粉、水煎液包衣： 除藥物性狀，還要描寫包衣情況。2. 順序：顏色、外形、氣味。3.色澤以二

13、種色調(diào)組合的，以后者為主 （應避免用地方術(shù)語：土黃色，肉黃色）4.外用藥及毒劇藥不描述味。,五、鑒 別,顯微鑒別一般理化鑒別光譜鑒別色譜鑒別,五、鑒 別,1.顯微鑒別：含藥材原粉制劑的鑒別 需根據(jù)處方中藥味逐一分析比較，選取各藥味在該成藥中具有專屬性的顯微特征作為鑒別依據(jù)，每味藥材的鑒別特征用句號分開,不用注明是哪味藥材的特征. 正文開頭寫：“取本品，置顯微鏡下觀察”。,五、鑒

14、別,2.一般理化鑒別：建立方法的原則:專屬、靈敏、簡便、快 速，并強調(diào)重現(xiàn)性好為。方法種類:熒光法、顯色法、沉淀法、升華法、結(jié)晶法等。應做陰性對照試驗。干擾多、藥材用，制劑一般不用,五、鑒 別,3.光譜鑒別紅外光譜鑒別樹脂類藥材血竭、乳香，動物藥牛黃、礦物藥石膏、膽礬等。紫外光譜鑒別西紅花等。但由于復方制劑多味藥多組分吸收峰疊加或抵消，難以作歸屬分析，專屬性及重現(xiàn)

15、性差.,五、鑒 別,4.色譜鑒別 TLC 藥典有：用藥典方法 如不采用藥典方法，起草說明中說明 HPLC 少用 GC 揮發(fā)性成分,,,五、鑒 別,薄層色譜法應注意問題:新藥欲檢成分的鑒別藥典已有收載，則應先采用與其相同層析條件，如不能適用，再研究選用另外方法，一般要求展開劑至少選兩種極性相差較大的溶劑系統(tǒng)，擇優(yōu)收入質(zhì)量標準正文中

16、 對顯色劑的選擇應靈敏并具專屬性 色譜鑒別必須采用陰性對照,五、鑒 別,薄層色譜法試驗對照品的選定: 以化學成分單體對照 用提取物對照 用藥材對照,六、檢 查,1.制劑通則檢查：參照《中國藥典》（現(xiàn)行版）附錄各有關(guān)制劑通則項下規(guī)定的檢查項目 2. 一般雜質(zhì)檢查：重金屬、砷鹽；3. 特殊雜志檢查：大黃—土大黃苷 西洋參—人參 烏頭—雙酯類B4.描述次序:相對密度、PH值、乙醇量、總固體、干燥失重、水

17、中不溶物、酸不溶物、重金屬、砷鹽,七、浸出物測定,可做水、醇、醚的浸出物測定 常用正丁醇浸出物.,八、含量測定,先寫含量測定方法，再另起一行寫含量限度規(guī)定。例如: 人參五味子糖漿【含量測定】 照高效液相色譜法（中國藥典2000年版一部附錄Ⅵ D）測定。色譜條件及系統(tǒng)適用性試驗 對照品溶液的制備 供試品溶液的制備 測定法 分別精密吸取上述兩種對照品溶液各10µl與供試品溶液10µl～20&

18、#181;l，注入液相色譜儀，測定，即得。本品每1ml含人參以人參皂苷Rg1（C42H72O14）和人參皂苷Re（C48H82O18）的總量計，不得少于40µg。,九、功能主治,1.采用簡明扼要的中醫(yī)術(shù)語、先寫功能，后寫主治，用“用于”二字連接。 如：板藍根顆粒：清熱解毒，用于病毒性感冒，咽喉腫痛。2.如有明確的西醫(yī)病名，一般可寫在中醫(yī)病名之后。,十、用法用量,順序：先寫用法，后寫一次量及一日使用次數(shù)。用法：口服，特殊需

19、要的要注明，一般不寫飯前或飯后服用用量：一般為成人有效劑量，兒童用藥要注明不同年齡段的兒童劑量。,十一、注意事項,包括妊娠禁忌、用藥禁忌、其它疾患、飲食禁忌。 乙肝寧顆粒: 【 注意 】 服藥期間忌食油膩、辛辣食物。有毒性成分時應注明。,十二、規(guī) 格,重量計：以“g”計， x<0.1g 時以“mg”計；如丸劑、片劑等，注明每丸、每片重多少克；六味地黃丸:大蜜丸每丸重9克裝量計：如顆粒劑、膠囊劑注明每包（瓶

20、）多少袋（粒） ,口服液注明每支(瓶)多少ml ；通心絡(luò)膠囊每粒裝0.38克 標示計量：如片劑注明每片的含量 銀杏葉片:每片含(1)總黃酮醇苷9.6mg,萜類內(nèi)酯2.4 mg. (2) 總黃酮醇苷19.2mg,萜類內(nèi)酯4.8mg,十三、貯 藏,注明保存條件和要求。 如 “密封”、“置陰涼干燥處”、“避光”,第三節(jié),中藥制劑質(zhì)量標準起草說明,一、名 稱,1.單味制劑：藥名+劑型（如板藍根顆粒、柴胡口服液）

21、2.復方制劑： 藥味縮寫+劑型（雙黃連口服液） 藥味數(shù)+主藥+劑型（六味地黃丸） 主藥前加復方+劑型（復方丹參滴丸） 比喻（玉屏風散）,,二、處 方,1.處方來源和方解(君、臣、佐、使 ) 2. 如果系保密品種,其處方需完整地列在起草說明中。 3.有藥典未收載的炮制品，應說明炮制方法及質(zhì)量要求。,三、制 法,1.說明每一步驟的意義；2.解釋關(guān)鍵工藝的技術(shù)要

22、求、相關(guān)半成品的質(zhì)量標準；3.列出各種條件和方法的對比數(shù)據(jù)，確定最終工藝及技術(shù)條件的理由。4.生產(chǎn)用質(zhì)量標準制法應與已批準臨床用質(zhì)量標準的制法保持一致，如有更改，應詳細說明或提供試驗依據(jù)。,四、性 狀,1.描述中試或大生產(chǎn)樣品的性狀，觀察3－5批樣品；室溫放置觀察三個月以上。2.色澤的描寫應明確，允許描述在一個范圍，如：黃棕色至棕褐色等。,五、鑒 別,1.首選君藥、貴重藥、毒性藥；2.方法：理化鑒別、色譜鑒別。

23、 陰性對照 三批以上樣品3.附有相關(guān)圖譜4.對照品、對照藥材,六、檢 查,1.制劑通則檢查 2.雜質(zhì)或有毒物質(zhì)限量檢查 3.有害污染物和殘留物的檢查 4.特殊雜質(zhì)檢查,七、浸出物測定,無法建立含量測定 以浸出物測定含量測定限度低于萬分之一,,八、含量測定,（一）藥味的選定

24、 君藥—起主要作用 貴重藥材—防止少投料或不投料 毒性藥材,,八、含量測定,(二)測定成分的選定1.測定有效成分：2.測有毒成分3.測總成分,八、含量測定,4.有效成分不明確的中藥制劑：（1）測定指標性成分：指標性成分專屬性要強（2）測定浸出物：所選溶劑應具有針對性；（3）測定某一物理常數(shù)：如柴胡口服液在 276nm波長處有最大吸收。,八、含量測定,5.測定易損失成分

25、 6.測定專屬性成分 7.測定與中醫(yī)理論相一致的成分,八、含量測定,（三）含量測定方法的確定 含量測定方法可參考有關(guān)質(zhì)量標準或有關(guān)文獻，自行研究后建立，應作方法學考察試驗。 測定方法應根據(jù)“準確、靈敏、簡便、快捷”的原則進行選定,八、含量測定,（四）方法學考察1.提取條件的選定 原則—多提有效成分，少提干擾成分,樣品含量高、測定結(jié)果穩(wěn)定。 正交試驗設(shè)計單因素考察2.

26、凈化條件的選擇:結(jié)合回收率試驗進行驗證。,八、含量測定,3.測定條件的選擇對于不同的方法，測定條件的選擇也有不同。如 TLCS：吸附劑、展開劑、展開條件、顯 色劑、掃描方式、λmax的選擇 HPLC：流動相、固定相、檢測器、 λmax（UV）、柱效、分離度等 GC：固定相、檢測器、內(nèi)標物、柱溫等 ……,,專屬

27、性（Specificity）,常用的試驗方法: 空白陰性對照試驗 比較同一分析系統(tǒng)對照品與供試品相應 色譜峰的吸收光譜 色譜-質(zhì)譜聯(lián)用驗證待測成分,線性（Linearity）,線性系指在設(shè)計的范圍內(nèi)，測試結(jié)果與供試品中被測物濃度直接呈正比關(guān)系的程度。,線性試驗方法,制備至少包含5個濃度（梯度濃度）的對照品溶液，分別進樣測定以測得的響應信號作為被測物濃度的函數(shù)作圖，觀察是否呈線性最小二乘法進行線性回歸,范圍（Range

28、）,范圍系指能達到一定精密度、準確度和線性，測試方法適用的高低限濃度或量的區(qū)間。 確認方法是通過把含有被測物的樣品在范圍的兩個極端和范圍內(nèi)進行測試，考察是否可達到精密度、準確度的線性的要求。,范圍（中藥和復方制劑）,建議考察值： 含量標示為1-10%，考察的范圍為±30%；含量標示小于1%，考察的范圍為±50%； 例： 生馬錢子 含士的寧應為1.20-2.20%

29、 建議考察范圍0.84-2.86% 馬錢子粉 含士的寧應為0.78-0.80% 建議考察范圍0.39-1.23%,穩(wěn)定性試驗,目的：選定最佳的測定時間，至少3小時以內(nèi)穩(wěn)定。考察方法:每間隔一定時間測定一次,,精密度（Precision）,精密度系指在規(guī)定的測試條件下，同一個均勻供試品，經(jīng)多次取樣測定 所得結(jié)果之間的接近程度。重復性(Repeatability) 中間精密度(Interme

30、diate precision) 重現(xiàn)性(Reproducibility),準確度(Accuracy),系指用該方法測定的結(jié)果與真實值或參考值接近的程度，一般用回收率(%)表示。 以經(jīng)典方法的測定值作為真值，建立方法的測定數(shù)據(jù)與之比較（該法適用于化學單體藥物）以加入對照品測定的回收率表示，一般有空白回收（制劑空白）和加樣回收測定的方法（中藥材、復方制劑等）,準確度(Accuracy),報告的數(shù)據(jù)：樣品取樣量樣品中待測成分含量

31、對照品加入量測定量回收率計算值（%） 相對標準偏差（RSD%）,檢測限（Limit of Detection，LOD),檢測限系指供試品中被測物能被檢測出的最低量用于“檢查”項中須“限量”檢查的方法學驗證 試驗方法：目測法儀器法（信噪比法）,定量限（Limit of Quantitative, LOQ）,定量限系指供試品中被測成分能被定量測定的最低量，其測定結(jié)果應具一定準確度和精密度。 試驗方法,以信噪比10:1時

32、的濃度(或量)進樣測定,重復測定的響應值應滿足精密度要求。 用于“檢查”項中須“定量”檢查的方法學驗證。,耐用性--考察的典型變動因素,耐用性系指在測定條件有小的變動時，測定結(jié)果不受影響的承受程度，為把方法用于常規(guī)檢驗提供依據(jù)：被測溶液的穩(wěn)定性樣品提取次數(shù)時間,耐用性—高效液相色譜法,不同品牌或不同批號的同類型色譜柱流動相的組成比例的變化流動相pH值的變化柱溫流速檢測波長,耐用性—氣相色譜法,不同品牌或批

33、號的色譜柱固定相不同類型的擔體柱溫，進樣口和檢測器溫度等,耐用性—薄層色譜法,不同品牌的薄層板點樣方式薄層展開時溫度及相對濕度的變化,含量限度,根據(jù)實測數(shù)據(jù)（臨床用樣品至少有三批、6個數(shù)據(jù)，生產(chǎn)用樣品至少有10批、20個數(shù)據(jù)）制訂。 含量限度一般規(guī)定：低限按照其標示量制訂含量測定用的百分限（幅）度。毒性成分的含量必須規(guī)定幅度。,含量限度,1.規(guī)定一定幅度－用于毒性成分：如保赤散

34、 方式 每g含朱砂以HgS計，應為0.21－0.25g 2.規(guī)定標示量－用于含量高的純物質(zhì) 3.規(guī)定下限－多數(shù)制劑使用：如：“以… 計，含量不低于…”,,含量測定用對照品,1.國家藥品標準收載者－可直接采用，必須是中國藥品生物制品檢定所統(tǒng)一下的。 2.未收載者按下列要求制備和提供資料一同 上報。,,九、

35、功能與主治 說明理由十、用法、用量十一、注意十二、規(guī)格 ：應與常規(guī)服用習慣相吻合十三、貯藏：說明理由,,中藥制劑質(zhì)量標準的主要內(nèi)容,名稱處方制法性狀 鑒別檢查浸出物,含量測定功能與主治用法與用量注意規(guī)格貯藏有效期,第四節(jié),中藥制劑的穩(wěn)定性研究,一、影響中藥制劑質(zhì)量穩(wěn)定性因素,內(nèi)在因素：本身存在的活性酶，使某

36、 些成分酶解。 生物因素 外在因素：微生物污染引起的霉變、 腐變等。 物理因素：物理性能的改變。如片劑碎裂、口服 液的沉淀等。 化學因素：成分之間或成分本身的化學變化。,,,

37、二、中藥制劑穩(wěn)定性考察內(nèi)容,（一）考察項目 根據(jù)該藥品的質(zhì)量標準(草案)，結(jié)合“中藥新藥質(zhì)量穩(wěn)定性研究的技術(shù)要求”中各對應劑型的穩(wěn)定性考核項目擬定。,二、中藥制劑穩(wěn)定性考察內(nèi)容,（二）考察時間 具體時間按各種劑型要求的不同進行選擇 初步穩(wěn)定性試驗：0、1、2、3、6每月各一次 穩(wěn)定性試驗 ：三個月考核一次，然后每半年一次,,二、中藥制劑穩(wěn)定性考察內(nèi)容,（三）考察方法

38、 1.留樣觀察法：樣品在正常室溫條件下貯存、觀察、測定與實際條件一致，結(jié)果真實，是常用方法，但比較費時。,二、中藥制劑穩(wěn)定性考察內(nèi)容,低溫法 2.加速試驗方法 恒溫法 升溫法,,二、中藥制劑穩(wěn)定性考察內(nèi)容,（四）結(jié)論1.穩(wěn)定性試驗報送的資料，應包括試驗方法、條件、內(nèi)容、結(jié)果、結(jié)論、文獻資料及相應的圖表。 2.試驗結(jié)果應有文字描述，不能僅用簡單的

39、“＋”“－”號或“符合規(guī)定”表示。,二、中藥制劑穩(wěn)定性考察內(nèi)容,（五）注意事項1. 含量測定方法中，有些化學成分測定的是分解后的產(chǎn)物，如大黃中蒽醌類化合物的測定，在穩(wěn)定性考察研究中就無法說明制劑在貯存期間是否分解及分解的程度。2．中藥制劑中性狀的改變程度目前還沒有一個明確的判斷標準.要綜合其它指標的檢測進行判斷.,質(zhì)量分析方案設(shè)計,樂脈顆粒的質(zhì)量分析方案設(shè)計處方組成:丹參、川芎、赤芍、紅花、香附 木香、山楂制法

40、：以上七味，經(jīng)煎煮、濾過、濃縮至稠膏，與 乳糖流化干燥，制成顆粒。要求：請設(shè)計本品的定性鑒別、檢查及含量測定分 析方法,質(zhì)量分析方案設(shè)計,四物合劑的質(zhì)量分析方案設(shè)計處方組成:當歸、川芎、白芍、熟地黃制法：以上四味，經(jīng)適宜提取、濃縮、加水混勻， 制成合劑。要求：請設(shè)計本品的定性鑒別、檢查及含量測定分 析方法,質(zhì)量分析方案設(shè)計,護肝片的質(zhì)量分析方案設(shè)計處方組成:柴胡、茵陳