活性維生素D在調(diào)節(jié)心血管系統(tǒng)中的作用及機(jī)制研究.pdf

1、為探討1，25(OH)2D3在心血管系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用及其機(jī)制，我們應(yīng)用斷奶后的1a羥化酶基因敲除小鼠(1αOHase-/-)及同窩同性別野生型小鼠(WT)配對(duì)，分別用正常飲食和高鈣高磷磷飲食喂養(yǎng)小鼠。3周后，正常飲食的小鼠分二組，一組每天腹腔注射1，25(OH)2D3(乙醇溶)(稱為維生素D組)，另一組注射等量的乙醇作為對(duì)照組(稱為正常飲食組)；高鈣高磷飲食的小鼠分三組，一組每天灌胃100mg/kg卡托普利(稱為卡托普利組)，一組每天灌胃

2、30mg/kg氯沙坦(稱為氯沙坦組)，另一組每天灌胃等量生理鹽水作為對(duì)照組(稱為高鈣高磷飲食組)。各組分別處理4周。4周后觀察各小鼠血壓、心臟結(jié)構(gòu)、功能以及腎素一血管緊張素系統(tǒng)(RAS)的改變。 結(jié)果顯示，與野生型小鼠相比，正常飲食組1αOHase-/-小鼠血壓顯著增高、左心室肥厚、心肌細(xì)胞肥大、反映小鼠心臟收縮功能的指標(biāo)左室短軸縮短率(FS)和左室射血分?jǐn)?shù)(EF)明顯下降；腎臟及心臟腎素mRNA及腎素蛋白表達(dá)增加；腎臟和心臟血

3、管緊張素原(Aogen)mRNA表達(dá)增加；血漿腎素活性、血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)水平和醛固酮(ALD)水平顯著升高。說明1，25(OH)2D3缺乏可導(dǎo)致小鼠高血壓、心肌肥厚、心臟收縮功能減退和RAS激活。我們測(cè)定了高鈣高磷飲食組各小鼠血鈣血磷水平。結(jié)果發(fā)現(xiàn)該組1aOHase-/-小鼠血鈣血磷均已被糾正。但是純合子小鼠的高血壓、高HW/BW比、心肌肥厚、心功能以及RAS活性均未能得到糾正。說明1，25(OH)2D3缺乏導(dǎo)致小鼠心臟異常及R

4、As激活不依賴于細(xì)胞外鈣磷水平的變化。 同窩同性別配對(duì)的1aOHase-/-小鼠及野生型小鼠每天腹腔注射1，25(OH)2D3及空白對(duì)照。持續(xù)4周后，結(jié)果顯示，1，25(OH)2D3處理不僅可以糾正純合子小鼠血鈣血磷水平，而且可以糾正其高血壓及高HW/BW比，心臟組織學(xué)切片、超聲心動(dòng)圖及定量資料顯示心肌肥厚、心肌細(xì)胞肥大和心臟收縮功能異常均得到糾正；而且補(bǔ)充外源性1，25(OH)2D3可有效糾正腎臟和心臟的RAS過度激活。

5、 由于AngⅡ是RAS中重要的效應(yīng)物質(zhì)，因而我們推測(cè)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)抑制劑卡托普利或血管緊張素Ⅱ 1型受體(AT1)拮抗劑氯沙坦處理純合子小鼠可以糾正這些小鼠的心臟異常。為驗(yàn)證我們的假設(shè)，我們對(duì)高鈣高磷飲食喂養(yǎng)的6周齡同窩同性別配對(duì)的WT及純合子小鼠分別用卡托普利、氯沙坦和生理鹽水對(duì)照灌胃處理。4周后我們同樣測(cè)定所有小鼠的血壓、心臟結(jié)構(gòu)與收縮功能及RAS狀態(tài)。結(jié)果表明，卡托普利及氯沙坦處理可糾正純合子小鼠的血壓、高HW/B