微波輔助選擇性脫甲基反應(yīng)及槲皮素甲基化反應(yīng)研究.pdf

1、脫甲基反應(yīng)作為重要的有機(jī)反應(yīng)之一，在藥物合成和精細(xì)化工上有著廣泛的應(yīng)用。酚羥基的保護(hù)，常選用的方法是將其甲基化和?；?，這兩種方法各有利弊，?；甚ヒ咨媳Ｗo(hù)也易脫保護(hù)，但該保護(hù)基僅適用中性和較溫和的反應(yīng)條件。而甲基化則易上保護(hù)且產(chǎn)物較穩(wěn)定，但最后實(shí)現(xiàn)脫保護(hù)-脫甲基反應(yīng)則一般反應(yīng)條件較高，選擇性較差?；诖?，我們以芳基甲基醚化合物為研究對(duì)象，探討一種更溫和、更簡(jiǎn)單、更有效的脫甲基方法，并將其應(yīng)用于藥物合成中。 一般而言，芳基甲基醚的

2、脫甲基反應(yīng)通常在酸(包括Lewis酸，如氯化鋁和溴化硼)和堿性條件下進(jìn)行的，而對(duì)酸或堿敏感的化合物則不適用。迄今為止，關(guān)于選擇性裂解芳基甲基醚鍵的報(bào)道很少。因此，尋求一種簡(jiǎn)單、價(jià)廉、溫和、高效、快速、選擇性強(qiáng)的脫甲基方法，便成為本課題研究的出發(fā)點(diǎn)。 我們以6,7-二甲氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮為斷裂芳基甲基醚中甲醚鍵的模型化合物進(jìn)行反應(yīng)條件的探索，經(jīng)過(guò)大量實(shí)驗(yàn)，找到了脫甲基反應(yīng)的最優(yōu)條件-以二甲基甲酰胺(DMF)作溶劑，微

3、波輻射(MWI)為加熱手段，采用LiCl-DMF-MWI體系快速而有效的化學(xué)和區(qū)域選擇性地?cái)嗔鸭酌焰I。本文對(duì)溶劑、鹽的用量，取代基和保護(hù)基對(duì)反應(yīng)的影響進(jìn)行了分析和研究，探討了多甲氧基化合物的反應(yīng)選擇性以及斷裂甲醚鍵的反應(yīng)機(jī)理，并且比較了微波輻射與傳統(tǒng)加熱對(duì)反應(yīng)收率的影響。 該方法操作簡(jiǎn)單，條件溫和，采用常見易得的試劑，反應(yīng)迅速，并不受對(duì)酸、堿敏感基團(tuán)的影響，收率較高，選擇性好。 同時(shí)，我們?cè)跂|莨菪素的合成工藝研究中，采用

4、了LiCl-DMF-MWI體系進(jìn)行脫甲基反應(yīng)，整個(gè)合成路線反應(yīng)時(shí)間短，收率明顯提高，后處理簡(jiǎn)單易于操作，使得藥物合成更加綠色環(huán)保和具有實(shí)用價(jià)值。槲皮素(Quercetin)是廣泛分布于許多食用和藥用植物比如洋蔥、茶葉、銀杏等中的一類黃酮類化合物。大量研究文獻(xiàn)表明，槲皮素是一種極強(qiáng)的天然抗氧化劑，具有許多重要的生理活性，如心血管保護(hù)、抗癌、抑制神經(jīng)功能衰退等作用因而倍受人們關(guān)注。 槲皮素結(jié)構(gòu)中含有五個(gè)酚羥基，不同位置的酚羥基甲基

5、化可以得到了具有不同生理活性的藥物。人們熟知的臨床用于治療冠心病的藥物-異鼠李素；抗炎作用較強(qiáng)的鼠李素就是槲皮素甲基化結(jié)構(gòu)修飾的產(chǎn)物。 本課題通過(guò)對(duì)槲皮素甲基化的研究，力求得到五個(gè)不同位置的甲基化反應(yīng)產(chǎn)物。經(jīng)過(guò)大量實(shí)驗(yàn)，我們最終得到了合成3’-O-甲基槲皮素(異鼠李素)，5-O-甲基槲皮素(杜鵑黃素)，7-O-甲基槲皮素(鼠李素)和中間體3,3’，4’，5-四-O-芐基槲皮素的新方法。在合成中間體3,3’，4’，5-四-O-芐基

6、槲皮素和5-O-甲基槲皮素(杜鵑黃素)的過(guò)程中，我們找到具有選擇性脫芐基作用的催化劑三氟甲烷磺酸銅(Cu(CF3803)2)和試劑對(duì)甲苯磺酰疊氮(Ts-N3)；由于硼砂的引入，使得選擇性甲基化多元酚羥基有了新的進(jìn)展。采用硼砂保護(hù)和甲基化兩步連續(xù)反應(yīng)的方法，成功一步合成7-O-甲基槲皮素(鼠李素)；采用酯交換，硼砂保護(hù)和甲基化三步連續(xù)反應(yīng)的方法，成功合成了3’-O-甲基槲皮素(異鼠李素)，并且使反應(yīng)時(shí)間大大縮短，所用試劑量減少，后處理簡(jiǎn)單