阿司匹林殼聚糖緩釋微球的制備【畢業(yè)論文】

1、<p>　　本科畢業(yè)論文(設(shè)計(jì))</p><p>　題 目：阿司匹林殼聚糖緩釋微球的制備</p><p>　學(xué) 院：</p><p>　學(xué)生姓名：</p><p>　專 業(yè)：藥學(xué)</p><p>　班 級(jí)：</p><p>　指導(dǎo)教師：</p>&

2、lt;p>　起止日期：</p><p><b>　　目錄</b></p><p><b>　　目 錄1</b></p><p><b>　　前言7</b></p><p><b>　　1材料和儀器7</b></p><p&

3、gt;　　1.1主要藥品與試劑7</p><p><b>　　1.2主要儀器8</b></p><p><b>　　3結(jié)果與討論11</b></p><p>　　3.1阿司匹林的標(biāo)準(zhǔn)曲線及回歸方程11</p><p>　　3.2阿司匹林的精密度的測(cè)定11</p><p&

4、gt;　　3.3阿司匹林的穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)12</p><p>　　3.4阿司匹林殼聚糖微球處方和制備工藝的研究12</p><p><b>　　參考文獻(xiàn)16</b></p><p>　　阿司匹林殼聚糖緩釋微球的制備</p><p>　　[摘要] 目的：研究利用殼聚糖制備阿司匹林微球的制備工藝，來(lái)降低不良反應(yīng)。方法：以釋

5、放度為優(yōu)化指標(biāo)，通過(guò)預(yù)試驗(yàn)與正交試驗(yàn)對(duì)阿司匹林殼聚糖緩釋微球進(jìn)行處方優(yōu)化，并根據(jù)藥典規(guī)定來(lái)測(cè)定其體外釋放度。結(jié)果：制備阿司匹林殼聚糖緩釋微球的最佳處方是：殼聚糖濃度為2.0 %，攪拌速度為500r/min，殼聚糖與阿司匹林質(zhì)量比為2.0 %，交聯(lián)時(shí)間為1.5h。在此條件下制備的緩釋微球，其體外釋放度基本符合藥典規(guī)定。結(jié)論：用殼聚糖制備的阿司匹林微球具有緩釋性能，其體外釋放度基本符合藥典相關(guān)規(guī)定。</p><p>

6、　　[關(guān)鍵詞] 殼聚糖；阿司匹林；緩釋微球；體外釋放度</p><p>　　The preparation of aspirin sustained release chitosan microspheres</p><p>　　[Abstract] Objective Study on the preparation technology of aspirin susteined -r

7、elease chitosan microspheres to reduce its untoward effect. Methods ：Designing pre-test and orthogonal test by using the release rate as indexes to optimize prescription of aspirin sustained release chitosan microcapsule

8、s and measure the in vitro release drug according to the pharmacopoeia. Results ：According to the orthogonal test, the optimal prescription to prepare aspirin sustained release chitosan microcapsules</p><p>

9、　　[Key words] Chitosan;Aspirin; Suntained-release; In vitro release degrees</p><p><b>　　前言</b></p><p>　　阿司匹林, 又稱乙酰水楊酸( acetylsalicylic acid)，系統(tǒng)命名為2-乙酰氧基苯甲酸（2- acetoxybenzoic acid）。分

10、子式：C9H8O4,相對(duì)分子質(zhì)量：180.16，熔點(diǎn)：135～136℃，密度：1.40g/cm3。</p><p>　　阿司匹林屬于非甾體類抗炎藥，具有較好的解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎、抗風(fēng)濕、抗血小板聚集等作用，可用于治療痛風(fēng)流行性出血熱、彌漫性血管內(nèi)凝血、溶血性尿毒綜合征、糖尿病及糖尿病性周圍神經(jīng)病變、先兆流產(chǎn)、類脂質(zhì)漸進(jìn)性壞死、代謝性肥胖、巴特綜合征、腹瀉、春季結(jié)膜炎、膽道蛔蟲病、急性肺炎、足癬、血小板減少性紫斑、鐮

11、狀細(xì)胞性貧血、不孕癥等。也可以用于防治老年性糖尿病性白內(nèi)障、風(fēng)濕病的鑒別診斷、口腔的局部止痛, 預(yù)防妊娠高血壓和先兆子癇等。</p><p>　　微球系指藥物與高分子材料制成的球形或類球形骨架實(shí)體，藥物溶解或分散于實(shí)體中，通常微球的粒徑范圍為1～250 μm [1]。藥物制成微球的主要目的是緩釋長(zhǎng)效和靶向作用。 殼聚糖（聚-2-氨基-2-脫氧-D-β-1，4葡萄糖）是甲殼素經(jīng)過(guò)脫乙?；蟮玫降囊环N天然的可降解

12、堿性氨基多糖，具有易化學(xué)修飾性、生物相容性和可再生性無(wú)毒等優(yōu)越的功能性質(zhì)和獨(dú)特分子結(jié)構(gòu)[2-3]。制備微球的載體多數(shù)是生物降解材料，殼聚糖是一種極有發(fā)展?jié)摿Φ男滦退幬镏苿┹o料，在酸性介質(zhì)中膨脹形成膠體黏稠物質(zhì)而阻滯藥物擴(kuò)散及溶出，其被廣泛應(yīng)用于制備緩釋片、緩釋微球、緩釋微囊等[4-5]。</p><p>　　將殼聚糖與另外一種成膜材料作為輔料復(fù)合包裹阿司匹林成微球也是研究熱點(diǎn)之一。殼聚糖-阿拉伯膠、殼聚糖-海藻酸

13、鈉等都證明殼聚糖可作為囊材包覆阿司匹林，殼聚糖-聚丙烯酸共聚物包覆的阿司匹林，包封率甚至達(dá)到94%[6]。</p><p>　　口服藥物緩釋以及控釋藥物制劑是國(guó)內(nèi)外醫(yī)藥產(chǎn)品發(fā)展的重要方向。緩釋制劑系指口服藥物在規(guī)定的溶劑中按要求緩慢地非恒速釋放，且每日用藥次數(shù)與相應(yīng)的普通制劑比至少減少一次或用藥的間隔時(shí)間有所延長(zhǎng)的制劑?？蒯屩苿┫抵缚诜幬镌谝?guī)定的溶劑中按要求緩慢地恒速或接近恒速釋放，且每日用藥次數(shù)與相應(yīng)的普通制

14、劑比至少減少一次或用藥的間隔時(shí)間有所延長(zhǎng)的制劑。阿司匹林制成緩釋微球后,藥物緩慢釋出，在很大程度上可緩解其對(duì)胃腸道黏膜的刺激?？梢匝娱L(zhǎng)藥物作用時(shí)間、減少用藥的次數(shù)、血藥濃度保持平衡、降低毒副作用，減小不良反應(yīng)[7-9]。阿司匹林的半衰期只有15 min，緩釋制劑可以延長(zhǎng)半衰期，方便患者長(zhǎng)期服藥，減少用藥總劑量。</p><p>　　本實(shí)驗(yàn)用單因素試驗(yàn)和正交試驗(yàn)初步確定了阿司匹林微球的最佳制備工藝，并且通過(guò)正交實(shí)驗(yàn)

15、測(cè)得了制備阿司匹林微球的最佳處方。</p><p><b>　　1材料和儀器</b></p><p>　　1.1主要藥品與試劑</p><p>　　試劑（規(guī)格） 廠家</p><p>　　甲醛溶液（分析純 AR） 衢州巨化試劑有限公司</p>&l

16、t;p>　　阿司匹林（分析純 AR） 寧波化學(xué)試劑有限公司</p><p>　　阿司匹林標(biāo)準(zhǔn)品 D86199，Augsburg Germany</p><p>　　殼聚糖（化學(xué)純CP） 國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司</p><p>　　冰乙酸（分析純AR）

17、國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司</p><p>　　液體石蠟（化學(xué)純 CP） 國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司</p><p>　　無(wú)水乙醇（分析純AR） 國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司</p><p>　　石油醚（分析純 AR） 國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司</p><p>　　磷酸鹽緩沖液[PH

18、6.8] 愛建德固賽（上海）引發(fā)劑有限公司</p><p><b>　　1.2主要儀器</b></p><p>　　儀器名稱 型號(hào) 廠家</p><p>　　光學(xué)顯微鏡 CX31型

19、 日本奧林帕斯公司</p><p>　　顯微攝像 pro-microscan5898 美國(guó)</p><p>　　離心機(jī) 800B型 上海安亭科學(xué)儀器廠</p><p>　　電子天平 FA(N)/JA(N)型

20、 上海民僑精密科學(xué)儀器有限公司</p><p>　　片劑四用測(cè)定儀 78X-2B型 上海黃海藥檢儀器有限公司</p><p>　　恒溫磁力攪拌器 85-2型 常州國(guó)華電器有限公司</p><p>　　紫外可見分光光度計(jì) 75

21、2N型 上海精密科學(xué)儀器有限公司 </p><p>　　電熱恒溫鼓風(fēng)干燥箱 DHG-9023A型 上海一恒科學(xué)儀器有限公司</p><p>　　超聲波清洗器 SK5200H 上海科導(dǎo)超聲儀器有限公司</p><p><

22、;b>　　2 實(shí)驗(yàn)方法</b></p><p>　　2.1阿司匹林標(biāo)準(zhǔn)曲線的繪制[10]</p><p>　　用電子天平精密稱取50.00mg阿司匹林標(biāo)準(zhǔn)品溶于pH6.8磷酸鹽緩沖液中，并且定容至25mL，得到溶液(1)。分別取0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5的溶液(1) 以pH6.8磷酸鹽緩沖液定容至25mL，搖勻后靜置5min，以pH6.8磷酸鹽

23、緩沖液為空白液，在265nm波長(zhǎng)處測(cè)定各濃度阿司匹林溶液的吸光度A。</p><p>　　2.2阿司匹林原料藥精密度的測(cè)定</p><p>　　精密稱取阿司匹林50.00mg，用少量無(wú)水乙醇溶解后，加入pH6.8磷酸鹽緩沖液定容至100mL容量瓶中，搖勻得到0.5mg/mL阿司匹林標(biāo)準(zhǔn)液。用移液管精密移取此液3mL至25mL容量瓶中，再次加入pH6.8磷酸鹽緩沖液定容至刻度，取適量樣液，以

24、pH6.8磷酸鹽緩沖液為空白對(duì)照，重復(fù)9次，在265nm波長(zhǎng)處測(cè)定其吸光度A。然后計(jì)算阿司匹林的百分含量，再計(jì)算各組數(shù)據(jù)的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差，來(lái)評(píng)價(jià)此含量測(cè)定方法的精密度。</p><p>　　2.3阿司匹林原料藥的穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)</p><p>　　用電子天平稱取阿司匹林25.00mg，用少量無(wú)水乙醇溶解后，加入pH6.8磷酸鹽緩沖液定容于50mL容量瓶中，搖勻后用移液管精密移取此液5mL至25m

25、L容量瓶中，再次加入pH6.8的磷酸鹽緩沖液定容至刻度，分別在5min、15min、25min、35min、45 min、55min測(cè)定吸光度A。然后計(jì)算阿司匹林的百分含量，再計(jì)算各組數(shù)據(jù)的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差，來(lái)評(píng)價(jià)此含量測(cè)定方法的穩(wěn)定性。</p><p>　　2.4阿司匹林殼聚糖微球的制備[11-14]</p><p>　　用電子天平精密稱取殼聚糖溶于2%乙酸溶液中等到溶液A。再取一定量的阿司

26、匹林，置于研缽中研磨，直至在顯微鏡下觀察無(wú)大的晶體。然后將其加入到A中的得到溶液B。將30ml液體石蠟和0.6g Span80混合均勻后得到油狀液體C。將溶液B通過(guò)醫(yī)用注射器控制按照油：水為2：1緩慢滴入攪拌的混合液體C中，至顯微鏡觀察已凝聚成球?yàn)槎?。乳化后通過(guò)醫(yī)用注射器控制滴入交聯(lián)劑甲醛1.8ml進(jìn)行交聯(lián)反應(yīng)，2000rpm離心沉淀，棄上清液，沉淀后用石油醚洗3次，無(wú)水乙醇脫水，抽濾，在電熱恒溫鼓風(fēng)干燥箱中干燥，即得阿司匹林殼聚糖微球

27、。</p><p>　　2.5阿司匹林殼聚糖微球的處方和制備工藝的探索[20]</p><p>　　用單因素法分別分析殼聚糖濃度、攪拌速度、殼聚糖與阿司匹林質(zhì)量比和交聯(lián)時(shí)間對(duì)阿司匹林殼聚糖微球的外形、粒徑和粘連程度的影響，并初步確定阿司匹林殼聚糖微球的制備工藝條件。再測(cè)定不同濃度下各組微球的載藥量和釋放度，最終確定乳化交聯(lián)法制備阿司匹林殼聚糖微球的處方和最佳制備工藝條件。</p>

28、;<p>　　2.5.1殼聚糖濃度對(duì)微球的影響</p><p>　　實(shí)驗(yàn)條件為：殼聚糖濃度為2.0%，2.5%和3.0%，醋酸2.0%，殼聚糖與阿司匹林質(zhì)量比為4：1，油相30mL液體石蠟和0.6g Span80，油相：水相為2：1，攪拌速度為300 r/min，交聯(lián)劑甲醛為1.8mL，乳化后50℃交聯(lián)時(shí)間為1h，2000rpm離心沉淀，棄上清液，沉淀后用石油醚洗3次，無(wú)水乙醇脫水，抽濾，在電熱恒溫

29、鼓風(fēng)干燥箱中干燥，即得阿司匹林殼聚糖微球。</p><p>　　2.5.2攪拌速度對(duì)微球的影響</p><p>　　實(shí)驗(yàn)條件為：攪拌速度分別為100 r/min、300 r/min、500 r/min，殼聚糖濃度為2.0%，醋酸2.0%，殼聚糖與阿司匹林質(zhì)量比為4：1，油相30mL液體石蠟和0.6g Span80，油相：水相為2：1，交聯(lián)劑甲醛為1.8mL，乳化后50℃交聯(lián)時(shí)間為1h，20

30、00rpm離心沉淀，棄上清液，沉淀后用石油醚洗3次，無(wú)水乙醇脫水，抽濾，在電熱恒溫鼓風(fēng)干燥箱中干燥，即得阿司匹林殼聚糖微球。</p><p>　　2.5.3殼聚糖與阿司匹林質(zhì)量比對(duì)微球的影響</p><p>　　實(shí)驗(yàn)條件為：殼聚糖與阿司匹林質(zhì)量比分別為6：1，4：1，和2：1。殼聚糖濃度為2.0%，醋酸2.0%，攪拌速度為300 r/min，油相30mL液體石蠟和0.6g Span80，油

31、相：水相為2：1，交聯(lián)劑甲醛為1.8mL，乳化后50℃交聯(lián)時(shí)間為1h，2000rpm離心沉淀，棄上清液，沉淀后用石油醚洗3次，無(wú)水乙醇脫水，抽濾，在電熱恒溫鼓風(fēng)干燥箱中干燥，即得阿司匹林殼聚糖微球。</p><p>　　2.5.4交聯(lián)時(shí)間對(duì)微球的影響</p><p>　　實(shí)驗(yàn)條件為：乳化后50℃交聯(lián)時(shí)間為1.0,h，1.5h和2.0h。殼聚糖與阿司匹林質(zhì)量比分別為4：1。殼聚糖濃度為2.0

32、%，醋酸2.0%，攪拌速度為300r/min，油相30mL液體石蠟和0.6g Span80，油相：水相為2：1，交聯(lián)劑甲醛為1.8mL， 2000rpm離心沉淀，棄上清液，沉淀后用石油醚洗3次，無(wú)水乙醇脫水，抽濾，在電熱恒溫鼓風(fēng)干燥箱中干燥，即得阿司匹林殼聚糖微球。</p><p>　　2.5.5阿司匹林殼聚糖微球的外形考察</p><p>　　成球反應(yīng)開始20min后，吸取少量的混懸液，

33、均勻地涂抹于載玻片上，并用光學(xué)顯微鏡觀察，了解成球反應(yīng)時(shí)的成球情況。</p><p>　　當(dāng)固化反應(yīng)結(jié)束后，吸取少量阿司匹林殼聚糖微球混懸液，均勻地涂抹于載玻片上，在光學(xué)顯微鏡下觀察放大了100倍數(shù)的微球外形。</p><p><b>　　2.5.6正交試驗(yàn)</b></p><p>　　根據(jù)前期的探索性實(shí)驗(yàn)，確定殼聚糖濃度、攪拌速度、殼聚糖與阿

34、司匹林質(zhì)量比、交聯(lián)時(shí)間為影響因素，每個(gè)因素選取3個(gè)水平，以微球的藥物釋放度為優(yōu)化指標(biāo)，用正交表L9(34)安排實(shí)驗(yàn)[15-16]，見表1。</p><p>　　表1　正交設(shè)計(jì)的因素水平表</p><p>　　2.5.7阿司匹林殼聚糖微球的釋放度測(cè)定</p><p>　　2.5.7.1阿司匹林含量的測(cè)定及載藥量的計(jì)算</p><p>　　用電子

35、天平分別精密稱取各條件下制得的阿司匹林殼聚糖微球細(xì)粉50mg，分別放入50mL的錐形瓶中，然后加入無(wú)水乙醇5mL，接著超聲提取30min，將所得混懸液抽濾，而后加入適量pH6.8磷酸鹽緩沖液濾洗三次，再抽干，將濾液轉(zhuǎn)移到50mL容量瓶中，再用PH6.8磷酸鹽緩沖液定容，搖均，得阿司匹林母液，備用。</p><p>　　用移液管分別精密移取2.5mL上述樣品液到50mL的容量瓶中，定容，搖勻。以pH6.8磷酸鹽緩沖

36、液為空白液，用紫外分光光度法，在265nm處測(cè)定稀釋樣品液的吸光度，然后根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線來(lái)計(jì)算各個(gè)稀釋樣品液的阿司匹林濃度，最后計(jì)算出阿司匹林樣品液中阿司匹林的含量及其載藥量。載藥量按下式計(jì)算。</p><p>　　載藥量（%）=（微球中含藥量/微球的總重量）×100%</p><p>　　=｛樣品中阿司匹林濃度（mg/ml）×1000ml｝/原始藥量（mg）×1

37、00%</p><p>　　2.5.7.2阿司匹林釋放度的測(cè)量</p><p>　　用電子天平精密稱取50.00mg阿司匹林殼聚糖微球置于轉(zhuǎn)籃中，以pH6.8磷酸鹽緩沖液500ml為溶質(zhì)，水溫為37±5℃，轉(zhuǎn)速為100r/min。每隔2h吸取10mL溶出液，立即用過(guò)濾紙過(guò)濾，取濾液進(jìn)行含量測(cè)定，并及時(shí)補(bǔ)充等量的溶質(zhì)，在265nm處測(cè)定紫外吸光度。根據(jù)阿司匹林標(biāo)準(zhǔn)曲線，計(jì)算樣品的濃

38、度，再計(jì)算依照下列公式計(jì)算累計(jì)釋放量：</p><p>　　累計(jì)釋放量（%）=（某時(shí)刻阿司匹林累計(jì)釋放量/（載藥量×總投量）×100% </p><p>　　=（釋放各時(shí)刻溶液中阿司匹林濃度×溶出介質(zhì)體積）/（載藥量×載藥干球重量） [17]</p><p><b>　　3結(jié)果與討論</b></p

39、><p>　　3.1阿司匹林的標(biāo)準(zhǔn)曲線及回歸方程</p><p>　　按照2.1所述的方法測(cè)得各濃度阿司匹林標(biāo)準(zhǔn)液的吸光度（A）值，并繪制阿司匹林的標(biāo)準(zhǔn)曲線。阿司匹林標(biāo)準(zhǔn)液吸光度的測(cè)量結(jié)果見表2，阿司匹林的標(biāo)準(zhǔn)曲線見圖1。得到阿司匹林標(biāo)準(zhǔn)溶液濃度C(mg/mL)與吸光度A的回歸方程為: A = 3.1554C + 0.0033(R²=0.9998,)。</p><

40、p>　　表2 阿司匹林標(biāo)準(zhǔn)溶液的配制及吸光度的測(cè)定</p><p>　　圖1 阿司匹林標(biāo)準(zhǔn)曲線</p><p>　　3.2阿司匹林的精密度的測(cè)定</p><p>　　按照2.2所述方法測(cè)得各濃度阿司匹林標(biāo)準(zhǔn)液的吸光度（A）值，代入阿司匹林標(biāo)準(zhǔn)曲線回歸方程，得濃度C，求得平均百分含量為99.02%，RSD值為0.35%。結(jié)果見表3。</p>

41、<p>　　表3 阿司匹林精密度實(shí)驗(yàn)</p><p>　　3.3阿司匹林的穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)</p><p>　　按照2.3所述方法測(cè)得各濃度阿司匹林標(biāo)準(zhǔn)液的吸光度（A）值，代入阿司匹林標(biāo)準(zhǔn)曲線，代入回歸方程得濃度C，求得平均含量為99.21%，RSD值為0.17%，說(shuō)明IDM原料藥具良好穩(wěn)定性。見表4。</p><p>　　表4 阿司匹林原料藥穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)<

42、;/p><p>　　3.4阿司匹林殼聚糖微球處方和制備工藝的研究</p><p>　　乳化交聯(lián)法[18-19]是將藥物溶解或分散于殼聚糖醋酸溶液中，加入含表面活性劑(如司盤類) 的油相中,攪拌或超聲處理,形成(W/ O型) 乳劑,用戊二醛、甲醛等化學(xué)交聯(lián), 形成的微球經(jīng)過(guò)濾,并用適當(dāng)?shù)娜軇┫礈?，干?離心、純化即得。</p><p>　　乳化交聯(lián)法制備微球受到很多因素的

43、影響，比如殼聚糖濃度、攪拌速度、殼聚糖與阿司匹林質(zhì)量比和交聯(lián)時(shí)間等，本實(shí)驗(yàn)分別研究了這些因素對(duì)微球形成的影響。</p><p>　　3.4.1殼聚糖濃度對(duì)微球外形的影響</p><p>　　按照2.4方法制備阿司匹林殼聚糖微球，根據(jù)2.5.5方法觀察微球外形。結(jié)果如圖2，圖3，圖4。</p><p>　　圖2 2.0%殼聚糖（×100） 圖

44、3 2.5%殼聚糖（×100） 圖4 3.0%殼聚糖（×100）</p><p>　　由圖可知?dú)ぞ厶菨舛仁菦Q定微球形態(tài)的重要因素之一。隨著殼聚糖濃度的增加，體系粘度增加，殼聚糖基質(zhì)可有效阻止微球在制備過(guò)程中藥物分子從未固化的微滴擴(kuò)散進(jìn)入連續(xù)相，從而使微球粒徑增加，分散性降低。但濃度增加也會(huì)使微球在分散相中的流動(dòng)速度下降，導(dǎo)致球體的粒度分布不均勻。而濃度過(guò)高，粘度太大，工藝操作困難。&l

45、t;/p><p>　　3.4.2攪拌速度對(duì)微球的影響</p><p>　　按照2.4方法制備阿司匹林殼聚糖微球，根據(jù)2.5.5方法觀察微球外形。結(jié)果如圖5，圖6，圖7。</p><p>　　圖5 攪拌速度100 r/min（×100） 圖6 攪拌速度300 r/min（×100） 圖7攪拌速度500 r/min（×100）</p&

46、gt;<p>　　由圖可知攪拌速度是決定微球形態(tài)分布的重要因素之一。若轉(zhuǎn)速較低，則體系中各種原料相互間所受的剪切力較小，且分子間的運(yùn)動(dòng)相對(duì)也較慢，因此所制得的微球碰撞幾率增加，容易相互粘連。當(dāng)轉(zhuǎn)速增大，體系中各原料相互之間所受剪切力便增大，微球之間難于相互聚集，則制得的微球粒徑較小。所以攪拌速度適中時(shí)制得的微球形態(tài)圓整，分布均勻。隨著攪拌速度的增加，剪切力增加，體系粘度減小，微球粒徑減小，分散性增高。</p>

47、<p>　　3.4.3殼聚糖與阿司匹林質(zhì)量比對(duì)微球的影響</p><p>　　按照2.4方法制備阿司匹林殼聚糖微球，根據(jù)2.5.5方法觀察微球外形。結(jié)果如圖8，圖9，圖10。</p><p>　　圖8 質(zhì)量比6:1（×100） 圖9 質(zhì)量比4：1（×100） 圖10 質(zhì)量比2：1（×100）</p><

48、p>　　由圖可知?dú)ぞ厶桥c阿司匹林質(zhì)量比也是決定微球形態(tài)分布的重要因素之一。隨著載藥比的降低，微球表面由凹陷褶皺轉(zhuǎn)為光滑，粒徑稍有減小，體系粘度增加。阿司匹林的相對(duì)含量愈少時(shí)，其被包裹得愈緊實(shí)。</p><p>　　3.4.4交聯(lián)時(shí)間對(duì)微球的影響</p><p>　　按照2.6.4方法制備阿司匹林殼聚糖微球，根據(jù)2.6.5方法觀察微球外形。。結(jié)果如圖11，圖12，圖13。</p&

49、gt;<p>　　圖11 交聯(lián)時(shí)間1.0h（×100） 圖12 交聯(lián)時(shí)間1.5h（×100） 圖13 交聯(lián)時(shí)間2.0h（×100）</p><p>　　由圖可知交聯(lián)時(shí)間對(duì)微球形態(tài)的影響相對(duì)來(lái)說(shuō)要小些。當(dāng)交聯(lián)時(shí)間較短時(shí)，交聯(lián)度較低，微球表面結(jié)構(gòu)比較疏松，在后續(xù)的離心洗滌和干燥的過(guò)程中微球容易變形。而交聯(lián)時(shí)間較長(zhǎng)時(shí)間，微球結(jié)構(gòu)緊密，制成成品后仍然圓整光滑。隨著交聯(lián)時(shí)間

50、的增加，微球外形逐漸變得光滑圓整，粒徑有點(diǎn)增加但無(wú)明顯變化。</p><p>　　3.4.5阿司匹林載藥量和釋放度的測(cè)定結(jié)果</p><p>　　3.4.5.1阿司匹林載藥量的測(cè)定結(jié)果</p><p>　　根據(jù)2.5.7.1的方法測(cè)定阿司匹林濃度和載藥量，結(jié)果見表7和表8.</p><p>　　表7 正交試驗(yàn)下所得阿司匹林濃度（μg·

51、;mL-1）</p><p>　　表8 阿司匹林殼聚糖微球的載藥量（%）</p><p>　　3.4.5.2阿司匹林釋放度的測(cè)定結(jié)果</p><p>　　根據(jù)2.5.7.2的方法測(cè)定阿司匹林的濃度和釋放度，結(jié)果見表9和表10.</p><p>　　表9 正交試驗(yàn)下所得阿司匹林吸光度（A）</p><p>　　極差的大小

52、反映了每個(gè)因素對(duì)測(cè)定指標(biāo)影響程度的大小，對(duì)不同的處方實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析。在酸性介質(zhì)中，隨著殼聚糖濃度的增加，粘度增大，形成的殼聚糖網(wǎng)絡(luò)越緊密，藥物被包裹得也越緊密，因此釋放越慢。微球在10h內(nèi)的累計(jì)釋放量越大，緩釋效果越好。由表10極差結(jié)果可知，4個(gè)因素對(duì)微球的體外釋放度影響的大小順序依次是：C＞B＞D＞A。從而得到制備阿司匹林殼聚糖微球的最佳處方：殼聚糖濃度為2.0%，攪拌速度為500r/min，殼聚糖與阿司匹林質(zhì)量比為2：1，交聯(lián)時(shí)間

53、為1.5h。若藥物過(guò)多，不能完全被包裹。微球平均粒徑與殼聚糖溶液濃度成正比，與攪拌速率成反比，與乳化時(shí)間成反比，投藥量、交聯(lián)時(shí)間對(duì)其影響不明顯；載藥量則與粒徑及投藥量成正比。即確定最佳制備工藝條件是A1B3C3D2。</p><p>　　同時(shí)，本次實(shí)驗(yàn)結(jié)果還表明，用紫外可見分光光度計(jì)對(duì)微球中阿司匹林的吸光度測(cè)定并計(jì)算釋放度。中國(guó)藥典規(guī)定，一般，第一點(diǎn)為開始0.5-2h的取樣時(shí)間點(diǎn)，用于考察藥物是否突釋，累計(jì)釋放率

54、約30%，第二點(diǎn)為中間的取樣時(shí)間點(diǎn)，累計(jì)釋放率約50%，用于確定釋藥特性；最后的取樣時(shí)間點(diǎn)用于考察釋藥量是否基本完全，累計(jì)釋放率＞80%[2]。10h累計(jì)釋放度數(shù)值表明，用殼聚糖制備的阿司匹林微球具有緩釋性能，其體外釋放度基本符合藥典相關(guān)規(guī)定。</p><p>　　表9阿司匹林殼聚糖微球的10h累計(jì)釋放度（%）</p><p><b>　　4 小結(jié)</b></p

55、><p>　　本實(shí)驗(yàn)先對(duì)阿司匹林進(jìn)行含量測(cè)的定，得到阿司匹林標(biāo)準(zhǔn)曲線回歸方程: A = 3.1554C + 0.0033 ((R²=0.9998,n=7)).再通過(guò)精密度、穩(wěn)定性的測(cè)定驗(yàn)證此方法。精密度的測(cè)定結(jié)果中求得平均百分含量為99.02%，RSD值為0.35%。穩(wěn)定性的測(cè)定結(jié)果中求得平均百分含量為99.21%，RSD值為0.17%。</p><p>　　本實(shí)驗(yàn)為優(yōu)化阿司匹林殼聚

56、糖微球的處方和制備工藝，選擇了殼聚糖濃度、攪拌速度為、殼聚糖與阿司匹林質(zhì)量比和交聯(lián)時(shí)間這四個(gè)因素，以微球的體外釋放度為指標(biāo)進(jìn)行正交實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，殼聚糖濃度為2.0 %；攪拌速度為500r/min，殼聚糖與阿司匹林質(zhì)量比為2：1，交聯(lián)時(shí)間為1.5h為較優(yōu)化的處方組成和工藝條件。</p><p><b>　　參考文獻(xiàn)</b></p><p>　　[1] 崔福德.藥劑

57、學(xué)［M］.第六版,北京:人民衛(wèi)生出版社,2007,405-406,476-477.</p><p>　　[2] 向艷,楊紅.殼聚糖在藥物緩釋載體中的應(yīng)用［J］.中國(guó)生化藥物雜志,2005m26:62-64.</p><p>　　[3] 王紅昌，孫曉飛.殼聚糖及其衍生物在醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用研究進(jìn)展［J］.中南藥學(xué),2007,5：258-262.</p><p>　　[4]

58、 Heam, Linsm, Laisg, etal. Preparation and pharmacokinetic parameters of aspirin magnetically chitosan microspheres [J]. J Fudan Univ Med Sci(復(fù)旦學(xué)報(bào)醫(yī)學(xué)版),2007,34(3):463-464.</p><p>　　[5] Nascimentoa, Laranjeira

59、mc, Faverevt, etal Impregnation and release of aspirin from chitosan /poly (acrylic acid) graft copolymer microspheres [J]. J Microencapsul, 2001, 18(5): 679-684.</p><p>　　[6] Kawashimay,Shanyl,Kasaia,etal.P

60、reparation of prolonged release tablet of aspirin with chitosan [J].Chem Pharm Bull,1985,33(5):2107-2113.</p><p>　　[7] 張蜀,潭載友等.聚乳酸類緩釋控釋注射劑的研究進(jìn)展[J].中國(guó)藥學(xué)雜志,2002,37 (11) :810-812.</p><p>　　[8] 張培培,

61、唐忠峰.藥物阿司匹林劑型的研究進(jìn)展[J].中國(guó)現(xiàn)代應(yīng)用要學(xué)雜志,2009,7,26(7):542-544.</p><p>　　[9] 杜兵,程祥榮. 聚乳酸及其共聚物微球的性質(zhì)及應(yīng)用[J].國(guó)外醫(yī)學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程分冊(cè),2002 ,5 (25) :238-241.</p><p>　　[10] 冼遠(yuǎn)芳,侯瑞珍.乳化劑對(duì)阿司匹林微球制備的影響[J].中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志,2007,1,27(3):

62、259-327.</p><p>　　[11] 胡艷秋,楊治偉.阿司匹林殼聚糖微球的制備及體外釋放的研究［N］.黑龍江醫(yī)藥科學(xué),2009,12,32(6):17.</p><p>　　[12] 廉琪，鄭學(xué)芳.殼聚糖微球吸附性能研究［N］.食品工程，2010，11(9):147-148..</p><p>　　[13] 羅華麗,臧劍甬.殼聚糖載藥微球的制備和體外釋放研

63、究［N］.河南科學(xué),2011,01:20.</p><p>　　[14] 楊秀敏,李芝.啶蟲脒/ 羧甲基殼聚糖微球的制備與控制釋放性能的研究［N］.河北農(nóng)業(yè)大學(xué)學(xué)報(bào),2011,7,34(4):95-98.</p><p>　　[15] 高祖新.醫(yī)藥數(shù)理統(tǒng)計(jì)方法［M］.第四版,北京:人民衛(wèi)生出版社,2009,251.</p><p>　　[16] 崔福德.藥劑學(xué)實(shí)驗(yàn)指

64、導(dǎo)［M］.第二版,北京:人民衛(wèi)生出版社,2010,187-191.</p><p>　　[17] 王津,李柱來(lái).殼聚糖一海藻酸鈉布洛芬緩釋微球的制備工藝及性能［N］.福建醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2008,01:57.</p><p>　　[18] 方華豐,周宜開.殼聚糖微球的研究進(jìn)展[J].中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志,1999,1:744.</p><p>　　[19] 李學(xué)斌,祝華.