惡性腫瘤生物治療展望

1、資料顯示,尸檢的神經(jīng)母細(xì)胞瘤發(fā)病率較臨床高40--50倍。1900—1965年之間世界文獻(xiàn)報道176例腫瘤自然消退，其中半數(shù)以上為腎上腺癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、惡性黑色素瘤、絨毛膜上皮癌。,生物治療在惡性腫瘤治療中的地位,1.手術(shù)治療仍是當(dāng)前根治惡性腫瘤最有效、最重要的治療方法；2.早期診斷率低、根治性切除率低、術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高、 5年存活率低是我國目前腫瘤治療的特點(diǎn)；3.即使是早期病變，不少腫瘤仍有較高的轉(zhuǎn)移率（早期胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率3

2、%~24.9%;I期惡性黑色素瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率11%）；4.放射治療和化療對多種晚期惡性腫瘤均有較高的近期有效率,但對存活改善不滿意;5.有效的生物治療聯(lián)合手術(shù)、放療和化療可提高部分腫瘤治愈率、延長存活、改善QOL。,基本概念,定義：任何生物性制劑的治療性應(yīng)用。范圍：廣泛。基因、免疫、抗血管生成、干細(xì)胞治療、誘導(dǎo)分化及凋亡等。原理：生物治療作為癌治療方法的一種，主要是通過設(shè)法刺激機(jī)體的免疫防御機(jī)制。免疫系統(tǒng)在發(fā)育過程中可監(jiān)視并排除“

3、非己”的分子或病原微生物，而不與自身組織起反應(yīng)。免疫系統(tǒng)不同于其他大多數(shù)組織系統(tǒng)，其細(xì)胞之間缺乏固定的聯(lián)系，而是在循環(huán)系統(tǒng)和淋巴系統(tǒng)內(nèi)外自由循環(huán)。免疫反應(yīng)由淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、嗜堿性細(xì)胞、嗜酸性細(xì)胞、樹突細(xì)胞、上皮細(xì)胞和體內(nèi)許多細(xì)他細(xì)胞參與完成。免疫細(xì)胞主要分泌抗體和細(xì)胞因子。對抗原抗體反應(yīng)和作用于免疫系統(tǒng)內(nèi)外的多種不同靶細(xì)胞的細(xì)胞因子的深入研究，為癌的免疫治療提供了新的可能性。,免疫治療發(fā)展概況,嘗試階段（50年代以前）證實(shí)

4、了腫瘤特異性抗原的存在。奠基階段（60 -70年代）為腫瘤的主動、被動、繼承性免疫治療奠定了基礎(chǔ)。發(fā)展階段（80年代以來）生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑（BRM）的應(yīng)用，將它納入腫瘤治療的第四程式----生物學(xué)治療的范疇。近20年來免疫學(xué)的主要進(jìn)展是發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞識別抗原而非抗體，CD8+ T細(xì)胞含有IL-2受體；動物試驗發(fā)現(xiàn)向腫瘤細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)入 IL-4,IL-7,IFN-r,GM-CSF基因可治愈某些免疫原性很弱的腫瘤，這個過程需要共刺激分子B7-1

5、與T細(xì)胞表面的CD28相結(jié)合。,腫瘤免疫與生物治療正常免疫及其功能,概念：免疫是機(jī)體接觸抗原性異物或異己成分的一種特異性生理反應(yīng)。功能：1、免疫防御；2、免疫穩(wěn)定；3、免疫監(jiān)視：識別和清除體內(nèi)突變的細(xì)胞，防止腫瘤的發(fā)生。,腫瘤免疫治療的基礎(chǔ),腫瘤具有抗原性并能引起機(jī)體的免疫應(yīng)答是生物治療的基礎(chǔ)。腫瘤抗原腫瘤特異性抗原（Tumor--specific antigen TSA)：只存在于腫瘤細(xì)胞表面的抗原。腫瘤相關(guān)抗原（Tumo

6、r--associated antigen TAA）：非腫瘤細(xì)胞所特有，正常細(xì)胞也存在的抗原。只是在細(xì)胞癌變時其含量明顯增加，表現(xiàn)出量的變化而無腫瘤特異性。CEA、AFP等。,機(jī)體抗癌的免疫機(jī)制,細(xì)胞免疫和體液免疫，細(xì)胞免疫為主。,腫瘤生物治療調(diào)節(jié)機(jī)制,宿主—————————腫瘤 防御能力提高 更敏感 有害反應(yīng)下降 改變環(huán)境 增殖能力 耐受力增強(qiáng)

7、 侵襲 損傷恢復(fù)加快 轉(zhuǎn)移 轉(zhuǎn)化 分化成熟逆轉(zhuǎn) 正常,,,,,,惡性腫瘤的生物化學(xué)治療,惡性腫瘤的生物化學(xué)治療是根據(jù)不同腫瘤患者的具體情況，有計劃、合理地應(yīng)用生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑和抗腫瘤藥物，以達(dá)到提高治愈率和改善存活的目的。

8、生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑對多種腫瘤具有明顯的直接或間接的抗腫瘤活性，與多種化療藥物有協(xié)同作用或療效相加作用，二者合用在維持腫瘤患者的長期存活方面具有獨(dú)到之處。,生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑(BRMs)的概念,一種物質(zhì)要具備以下條件之一就可稱為BRMs:1.直接增加機(jī)體抗腫瘤作用;如細(xì)胞因子等2.通過減少抑制性機(jī)制間接增強(qiáng)機(jī)體對腫瘤的免疫反應(yīng);3.增強(qiáng)機(jī)體對細(xì)胞毒物質(zhì)造成損傷的耐受性;4.增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的免疫原性,使之對免疫殺傷或細(xì)胞毒藥物更敏感;5.預(yù)

9、防或逆轉(zhuǎn)細(xì)胞轉(zhuǎn)化等.(Mitchell.1998),生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑的種類,1.細(xì)胞因子:IL-2,IFNs,TNF,CSF等；2.抗腫瘤細(xì)胞和造血干細(xì)胞：LAK細(xì)胞，TIL細(xì)胞，TAK細(xì)胞，骨髓干細(xì)胞，外周血和臍帶血干細(xì)胞；3.抗體:抗腫瘤單抗,抗細(xì)胞表面標(biāo)記抗體;4.基因治療;5.腫瘤疫苗;6.抗血管生成類;7.細(xì)胞分化誘導(dǎo)劑;8.酶及抑制劑;9.某些菌類及其有效成分:卡介苗,短小棒狀桿菌,鏈球菌(OK-432)，濟(jì)南

10、假單胞菌等。,免疫治療的目的恢復(fù)和替代免疫功能,應(yīng)用免疫恢復(fù)劑，免疫替代劑等，可以清除免疫抑制因素，恢復(fù)加強(qiáng)機(jī)體免疫監(jiān)視功能。 防治由治療引起的免疫抑制及時給予免疫治療，可以提高機(jī)體的耐受性，鞏固療效，減少并發(fā)癥,誘導(dǎo)加強(qiáng)潛在性的特異性免疫,一些生物制劑可以誘導(dǎo)生成某些淋巴因子，如TNF可以使NK細(xì)胞的活性增強(qiáng)，IL-2可以誘導(dǎo)生成LAK細(xì)胞，從而激發(fā)體內(nèi)的免疫反應(yīng)。調(diào)整免疫反應(yīng)有的生物制劑如微生物及其產(chǎn)物具有雙向調(diào)節(jié)功能，

11、使機(jī)體處于恰當(dāng)?shù)拿庖郀顟B(tài)，更好地發(fā)揮抗瘤效應(yīng),早期癌癥或腫瘤已縮小,動物實(shí)驗證明，當(dāng)腫瘤細(xì)胞數(shù)小于106 時生物治療才能發(fā)揮最大效應(yīng)。生物治療的效果與殘存病灶的大小成反比。,免疫治療只作為輔助治療措施,只能作為腫瘤綜合治療中的輔助手段，不能單獨(dú)應(yīng)用于臨床。據(jù)患者的免疫功能狀況用藥種類： 恢復(fù)免疫防御功能— 主動免疫治 療、來自供體免疫細(xì)胞或抗體— 被動免疫治療、來自效應(yīng)細(xì)胞— 過繼性免疫治療。,時 間,術(shù)后1—2周

12、、化療或放療前、放化療程之間為生物治療的最佳時機(jī)。在免疫抑制的當(dāng)時，可以阻止新的免疫藥物發(fā)揮效應(yīng)。給藥方法間歇應(yīng)用較好，每天給藥容易產(chǎn)生免疫調(diào)節(jié)耐受 。,聯(lián)合應(yīng)用,細(xì)胞因子不會孤立作用于免疫系統(tǒng)的精細(xì)調(diào)節(jié)中，應(yīng)注意它們之間相互關(guān)系、協(xié)同作用及使用的先后秩序。 副反應(yīng) 病毒感染癥狀 血管滲漏綜合征,生物治療前后查免疫指標(biāo),充分了解病人免疫功能狀態(tài)，有助于調(diào)整治療方案及進(jìn)行療效評價。如T細(xì)胞亞群、NK細(xì)胞活性測定、抗體、

13、補(bǔ)體等。,,,免疫治療的種類分類 舉例----------------------------------------------------------------------------------------主動免疫治療 非特異性 免疫佐劑如 BCG、左旋咪唑、干擾素、 IL

14、-2 特異性 腫瘤疫苗被動免疫治療 抗體 單克隆抗體、多克隆抗體與毒素或放射性物質(zhì)交聯(lián) 細(xì)胞 TIL、LAK細(xì)胞 間接治療 去除或阻斷細(xì)胞因子，抑制生長因子血管生長因子-------------------------------------------------------------

15、---------------------------,免疫治療的種類非特異性免疫治療,無針對性，對多種腫瘤有抑制作用。 免疫調(diào)節(jié)劑：細(xì)菌類制劑、左旋咪唑等。 細(xì)胞因子：interluekin-2 IL-2、interferon IFN等。 特異性免疫治療 對某一腫瘤有一定針對性的免疫治療腫瘤疫苗：用腫瘤細(xì)胞或經(jīng)各種基因修飾后的腫瘤細(xì)胞在體外制成瘤苗?？贵w：用腫瘤細(xì)胞或抗原免疫所獲得的抗血清治療病人。,繼承性免疫治療

16、,用預(yù)先致敏的淋巴細(xì)胞及其產(chǎn)物治療病人。也稱過繼性免疫治療。LAK細(xì)胞，IL2 轉(zhuǎn)移因子（TF)、免疫核糖核酸（iRNA)。腫瘤化抑制因子如 維甲酸、分化因子、成熟因子、癌變抑制、分化誘導(dǎo)等,新生血管抑制,內(nèi)皮抑素、血管內(nèi)皮生長因子、血管抑素等可以抑制腫瘤賴以生存的血管生成，從而抑制其生長、轉(zhuǎn)移。其中內(nèi)皮抑素是當(dāng)前抗血管療法最具潛力的藥物蛋白。,免疫組化與生物治療,免疫組化技術(shù)是利用已知的特異性抗體活抗原，通過化學(xué)反應(yīng)，是標(biāo)

17、記于結(jié)合后的特異性抗體上的顯示劑顯示顏色（如酶/金屬離子、同位素等），借助顯微鏡、熒光顯微鏡或電子顯微鏡觀察顏色變化，從而在抗原抗體接合部位確定組織/細(xì)胞結(jié)構(gòu)的一門新興的組化技術(shù)。免疫組化特點(diǎn)1.特異性強(qiáng)：如角蛋白顯示上皮成分，LCA顯示淋巴細(xì)胞成分；2.敏感性高；3.定位準(zhǔn)確：形態(tài)與功能相結(jié)合,生物治療的應(yīng)用原則,1.生物治療的目的是調(diào)整自身免疫功能，應(yīng)在手術(shù)、化療、放療使病人的腫瘤負(fù)荷明顯減輕后開始生物治療，體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞數(shù)

18、應(yīng)少于106，最多不超過108；2.當(dāng)病人機(jī)體的免疫狀態(tài)較好時，可較好的發(fā)揮生物治療中主動免疫的抗癌機(jī)制，不能把生物治療作為其他常規(guī)抗腫瘤治療失敗后的一種補(bǔ)救治療措施，應(yīng)使生物治療在綜合治療中發(fā)揮其作用；3.當(dāng)病人的免疫功能明顯受抑時，應(yīng)選用特異性或非特異性抗腫瘤免疫效應(yīng)細(xì)胞、細(xì)胞因子、某些單克隆抗體等，以過繼免疫方式發(fā)揮生物治療的抗癌作用；4.生物治療的療效出現(xiàn)時間偏遲，常于治療后數(shù)月才見到腫瘤縮小或消失，停止治療后，仍可見腫瘤