惡性腫瘤分子靶向治療詳解

1、惡性腫瘤分子靶向治療,molecular targeting therapy of cancer本文由醫(yī)學(xué)百事通高端醫(yī)生網(wǎng)志愿者醫(yī)師制作http://www.12320bst.com/,Contents,,分子靶向治療的概念,1,,分子靶向治療藥物的分類,2,,分子靶向治療藥物的作用機(jī)制,3,,分子靶向診療基本步驟,4,,結(jié)語,概念,針對(duì)可能導(dǎo)致細(xì)胞癌變的環(huán)節(jié)（如細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路、原癌基因和抑癌基因、細(xì)胞因子及受體、抗腫瘤血

2、管形成、自殺基因等），從分子水平來逆轉(zhuǎn)這種惡性生物學(xué)行為，從而抑制腫瘤細(xì)胞生長，甚至使其完全消退的一種全新的生物治療模式。 是近年來腫瘤治療學(xué)最重要的進(jìn)展之一。,狹義的定義: 腫瘤靶向治療是利用具有一定特異性的載體,將藥物或其他殺傷腫瘤細(xì)胞的活性物質(zhì)選擇性地運(yùn)送到腫瘤部位,把治療作用或藥物效應(yīng)盡量限定在特定的靶細(xì)胞、組織或器官內(nèi),而不影響正常細(xì)胞、組織或器官的功能,從而提高療效、減少毒副作用的一種方法。,靶向

3、治療,靶向治療和傳統(tǒng)細(xì)胞毒藥物對(duì)比： 靶向治療 細(xì)胞毒藥物1 靶向性：高度特異性 靶向性差 高度選擇性 高度親和作用2 非細(xì)胞毒性，副反應(yīng)輕 細(xì)胞毒性，副

4、反應(yīng)重3 療效/毒性比高 療效/毒性比低4 個(gè)體化程度高 個(gè)體化治療較難實(shí)施5 對(duì)腫瘤細(xì)胞起調(diào) 有殺傷和抑制作用 節(jié)和穩(wěn)定作用,,,,,分子靶向治療藥物的分類(1),按作用機(jī)制分類： 1.信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑抑制劑

5、； 2.新生血管抑制劑； 3.環(huán)氧合酶抑制劑； 4.葉酸抑制劑。 按藥物特點(diǎn)可分為二類： 小分子化合物() smart drugs) 單克隆抗體（Mab）,,小分子化合物（Smart drugs ）,1.表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑,2.Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑,3.血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）抑劑制,4.多激酶抑制劑,單克隆抗體（monoclonal anti

6、bodies）,1.抗EGFR單抗： 西妥昔單抗（Cetuximab, Erbitux愛必妥）,2.抗HER-2單抗： 曲妥珠單抗（Trastuzumab, Herceptin赫賽?。?3.抗CD20單抗： 利妥昔單抗（Rituximab，美羅華）,4.抗血管內(nèi)皮生長因子(VEGF) 單抗： 貝伐單抗Bevacizumab（Avastin）,大分子單克隆抗體（Mab

7、）,1974年，英國劍橋大學(xué)博士將小鼠骨髓瘤細(xì)胞和經(jīng)綿羊紅細(xì)胞(SRBC)免疫的小鼠脾細(xì)胞(B淋巴細(xì)胞)在體外進(jìn)行兩種細(xì)胞融合，結(jié)果發(fā)現(xiàn)部分形成的雜交細(xì)胞既能繼續(xù)在體外培養(yǎng)條件下生長繁殖，又能分泌抗SRBC抗體。他們稱這種雜交細(xì)胞系為雜交瘤(Hybridoma)。該項(xiàng)科學(xué)成就獲得了1984年的諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。 單抗特異的靶：腫瘤組織表面的蛋白結(jié)構(gòu)。

8、 健康細(xì)胞基本不受影響。,單克隆抗體已經(jīng)從鼠源性、人鼠嵌合性轉(zhuǎn)向完全人源化， 從而最大限度降低由于人體免疫系統(tǒng)識(shí)別藥物中的鼠蛋白而引發(fā)的免疫應(yīng)答， 在提供有效治療的同時(shí)減少毒副反應(yīng)。,,,靶向治療藥物的作用機(jī)制 及常見藥物舉例,腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制,⑴基因調(diào)控與腫瘤轉(zhuǎn)移 ⑵粘附分子與腫瘤轉(zhuǎn)移 細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)的粘附 整合素

9、 粘附因子的種類和作用 鈣連接素 免疫球蛋白粘附因子 選擇素⑶

10、血管生成和腫瘤轉(zhuǎn)移：VEGF、EGF、和FGF通過促進(jìn)血管生長增加腫瘤轉(zhuǎn)移的幾率⑷纖維蛋白溶解酶與腫瘤轉(zhuǎn)移,,,Text,Text,腫瘤發(fā)展的機(jī)制,1. 腫瘤細(xì)胞分泌促進(jìn)細(xì)胞增生的特異性分子----生長因子(GF)2.腫瘤細(xì)胞通過細(xì)胞膜表面生長因子選擇結(jié)合的特異性蛋白----生長因子受體(GFR)的異常過度表達(dá)而獲得自主性及失調(diào)性增生的能力。 兩種過程均觸發(fā)一系列細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)通路，最終導(dǎo)致癌細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)血管形成及轉(zhuǎn)移。,（一

11、）表皮生長因子受體（EGFR）在腫瘤發(fā)展中的作用,,受體、配體結(jié)合,,受體活化，構(gòu)象改變,,激發(fā)MAPK、PI3K通路,,生長刺激信號(hào)傳至細(xì)胞核,,阻止凋亡激活侵襲轉(zhuǎn)移 刺激血管生成,絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase, MAPK）磷脂酰肌醇-3激酶（phosphoinositide 3- kinase PI3K）,EGFR signal transductio

12、n in tumour cells,,,,,,,Survival(anti-apoptosis),PI3-K,,,,,,,STAT3,AKT,MEK,Gene transcription,MAPK,Proliferation/maturation,Chemotherapy /radiotherapyresistance,Angiogenesis,Metastasis,pY,pY,RAS,RAF,SOS,GRB2,pY,G1,S,

13、M,G2,,,,,,,,,,,,,,抗EGFR單克隆抗體 如:C-225（愛必妥）小分子EGFR酪氨酸激酶抑制劑 如:埃羅替尼及吉非替尼.,目前，兩種EGFR拮抗劑已成功經(jīng)過3期臨床驗(yàn)證并廣泛應(yīng)用于臨床,,舉例： Gefitinib （Iressa，易瑞沙）,,,,吉非替尼（Iressa，Gefitinib，易瑞沙）,作用機(jī)制： 一種口服表皮生長因子受體-酪氨酸激酶（EGFR-TK）拮抗劑，是信號(hào)傳

14、導(dǎo)干預(yù)治療藥物(屬小分子化合物)。臨床應(yīng)用： 目前Iressa主要用于治療NSCLC。主要毒副作用:消化道反應(yīng)和痤瘡樣皮疹 。,Text,,VEGF 4 種cDNA克隆: VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C 及VEGF-D。VEGF受體有VEGFR-1（c-fms樣酪氨酸激酶，flt-1）、VEGFR-2(胎兒肝激酶，flk-1/KDR)和VEGFR-3（flt-4）,（二）VEGF在腫瘤發(fā)展中的作用,VEGFR

15、-1.VEGF-A、B，主要分布于腫瘤血管內(nèi)皮表面， 調(diào)節(jié)腫瘤血管的生成并影響微血管的數(shù)量； 2.VEGFR-2，相應(yīng)配體為VEGF-A、D，主要分布于腫瘤血管內(nèi)皮表面及原發(fā)性腫瘤細(xì)胞表面，調(diào)節(jié)腫瘤血管的生成 3.VEGFR-3，相應(yīng)配體為VEGF-C、D，分布于淋巴管內(nèi)皮表面，調(diào)節(jié)腫瘤淋巴管的生成。VEGF旁分泌、自分泌方式特異性地刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖

16、和遷移,,,VEGF旁分泌、自分泌方式,,主要與flt-1 及flk-1/KDR）結(jié)合,,激活酪氨酸激酶,,導(dǎo)致DNA合成和細(xì)胞分化,,血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移,,VEGF強(qiáng)表達(dá)腫瘤: 乳腺癌、結(jié)直腸癌、卵巢癌、腎及腎上腺腫瘤等。 人類VEGF/VPF引物含有四個(gè)功能強(qiáng)大的AP1位點(diǎn)，它是ras基因信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的關(guān)鍵部分,所以突變的ras基因通過VEGF/VPF直接的轉(zhuǎn)錄控

17、制而上調(diào)血管形成的活性。,,第1個(gè)抗血管形成的抑制劑被美國FDA批準(zhǔn)通過bevacizumab:化療聯(lián)合一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。Bevacizumab:化療方案聯(lián)合一線治療晚期非小細(xì)胞肺癌其它sorafenib 和sunitinib，已被美國FDA批準(zhǔn)分子受體酪氨激酶抑制劑（RTKIs）單藥治療轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌證明有效sorafenib單藥治療肝癌有效， 故被美國FDA批準(zhǔn)用于治療原發(fā)性肝癌。,常見靶向治療藥物,Concept,

18、Text,Text,舉例：Bevacizumab（ Avastin貝伐單抗）,,,作用機(jī)制： Avastin是針對(duì)VEGF人工合成的一種重組人源化IgG1型單克隆抗體，特異性結(jié)合于VEGF后能阻礙后者與內(nèi)皮細(xì)胞表面受體Flt-1及KDR結(jié)合，使VEGF不能發(fā)揮促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖以及腫瘤內(nèi)血管新生的作用，從而阻斷血液、氧氣和其他生長必需的營養(yǎng)供應(yīng),Bevacizumab（貝伐單抗）,臨床應(yīng)用： 2

19、004年2月FDA批準(zhǔn)的首個(gè)血管生成抑制劑。主要用于一線治療晚期結(jié)直腸癌。不良反應(yīng)： 高血壓、出血等副作用，極少情況下會(huì)有胃腸穿孔。,舉例：Endostar，恩度,,,作用機(jī)制： 一種廣譜的血管生成抑制劑，能全面阻斷新生血管生成。Endostar作用機(jī)制包括作用于VEGF的受體KDR/Flk-1，直接阻斷VEGF；能結(jié)合MMP-2的催化活性區(qū)，阻斷其作用；可破壞微絲的完整性，通過抑制形成血管的內(nèi)皮細(xì)胞遷移來達(dá)到

20、抑制腫瘤新生血管的生成，阻斷了腫瘤細(xì)胞的營養(yǎng)供給，從而達(dá)到抑制腫瘤增殖或轉(zhuǎn)移目的。,舉例：索拉非尼（Sorafenib多吉美 ）multikinase inhibition,,,作用機(jī)制： 靶向作用于Raf和RTKs的多激酶抑制劑。 阻斷野生型和突變型 B-Raf的活性。 阻斷VEGFR和PDGFR-β的活性。,Diagram,,,eeeeeeee,索拉菲尼

21、適應(yīng)癥,1、治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的或者Ⅳ期且由于內(nèi)科疾病、外科原因無法手術(shù)切除的中晚期腎細(xì)胞癌。2、治療無法手術(shù)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的原發(fā)肝細(xì)胞癌。,,索拉非尼在HCC中的應(yīng)用,第一個(gè)用于HCC治療的靶向藥物,,索拉非尼治療腎細(xì)胞癌療效,其他臨床常見靶向藥物舉例：Gliveec（STI571，imatinib，格列衛(wèi)）,,,作用機(jī)制： 一種能抑制酪氨酸激酶第571號(hào)信號(hào)傳導(dǎo)的抑制劑，可選擇性抑制bcr-abl、c-K

22、it和血小板衍生生長因子受體（PDGFR）等酪氨酸激酶，屬小分子化合物。,,,,Gliveec（STI571，imatinib，格列衛(wèi)）臨床應(yīng)用： 慢性粒細(xì)胞白血病（CML） 惡性胃腸間質(zhì)瘤（GIST） 特發(fā)性嗜酸粒細(xì)胞增多綜合征,胃腸間質(zhì)瘤（GIST）,,指主要發(fā)生于消化管道含有梭形細(xì)胞、非普通型上皮樣細(xì)胞或含有兩種細(xì)胞的間葉細(xì)

23、胞瘤。 特點(diǎn):CD117陽性 CD34陽性,胃腸間質(zhì)瘤,,,,STI571 produced response rates of 60% PR and 20% SD > 6 mos in metastatic GIST.,特點(diǎn),西妥昔單抗（cetuximab，愛必妥）,作用機(jī)制： 針對(duì)EGF受體的IgG1單克隆抗體，兩者特異性結(jié)合后，通過對(duì)與EGF受體結(jié)

24、合的酪氨酸激酶（TK）的抑制作用，阻斷細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。 抑制癌細(xì)胞的增殖 誘導(dǎo)癌細(xì)胞的凋亡 減少基質(zhì)金屬蛋白酶 抑制血管內(nèi)皮生長因子的產(chǎn)生。,西妥昔單抗（cetuximab，愛必妥）,臨床應(yīng)用： 單用西妥昔單抗 伊立替康(irinotecan)/樂沙定/CF+西妥昔單抗

25、治療轉(zhuǎn)移性直腸癌,,曲妥珠單抗（Herceptin，赫賽?。?,,作用機(jī)制：是一種針對(duì)HER2/neu原癌基因產(chǎn)物的人/鼠嵌合單抗，能特異地作用于HER2受體過度表達(dá)的乳腺癌細(xì)胞。 HER2/neu (+++ )病人 單用 H--- RR 15%化療+H---RR 80%,曲妥珠單抗（Herceptin，赫賽?。?1998年9月美國FDA批臨床應(yīng)用： 準(zhǔn)上市，是第一個(gè)以癌基因?yàn)榘悬c(diǎn)的針對(duì)HER2陽性的轉(zhuǎn)移性乳

26、腺癌患者。與紫杉醇聯(lián)用，可作為HER2/neu過度表達(dá)或不適合采取蒽環(huán)類藥物治療的晚期乳腺癌的一線治療方案。單藥可作為TAX、蒽環(huán)類藥物及激素治療失敗的晚期乳腺癌的三線治療方案。主要的毒副作用是寒戰(zhàn)、發(fā)熱和有一定的心臟毒性，因此，不提倡與蒽環(huán)類藥物同時(shí)應(yīng)用。,利妥昔單抗（ Rituximab，美羅華）,作用機(jī)制： 利妥昔單抗（ Rituximab，美羅華）是一種針對(duì)CD20的人/鼠嵌合單抗，通過與B淋巴瘤細(xì)胞上表達(dá)

27、的CD20抗原結(jié)合，導(dǎo)致B細(xì)胞溶解，從而抑制B細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)B細(xì)胞凋亡，并提高腫瘤細(xì)胞對(duì)化療的敏感性。,利妥昔單抗（ Rituximab，美羅華）,臨床應(yīng)用：1997年11月美國FDA批準(zhǔn) CD20陽性的B細(xì)胞性NHL CLL及毛細(xì)胞性白血病,,,,腫瘤分子靶向診療的基本程序,（一）治療靶點(diǎn)的確定,手術(shù)活檢、穿刺活檢、脫落細(xì)胞學(xué)取材常規(guī)病理免疫組化基因分型（Southern、PCR、ELI

28、SH、FISH、CISH）確定組織分子病理標(biāo)志,附表 部分常見腫瘤相關(guān)的組織分子病理標(biāo)志,附表 常用分子靶向治療模式及舉例（聯(lián)合或序貫的常用模式）,分子靶向+免疫治療Iressa+CIK/IL-2分子靶向+內(nèi)分泌治療Herceptin+TAM 分子靶向+中醫(yī)藥治療Iressa + 中醫(yī)辯證施治分子靶向+放療IMC-225 + 放療,分子靶向+化療Avastin+IFL或CPT11(單藥)

29、Avastin+Gemzar IMC-C225+IFL或CPT11(單藥)、 Herceptin+Taxol或NVBCD20 McAb+CHOP,常用模式舉例,（三）療效的評(píng)價(jià),化學(xué)治療：追求腫瘤縮小和生存率的提高，以 WHO實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為核心的腫瘤療效評(píng)價(jià)體系存在著明顯的局限性。靶向治療：改善癥狀，提高生活質(zhì)量，延長壽命。 目標(biāo)

30、可能是長期帶瘤存活。,,影像學(xué)評(píng)價(jià)：通過18FDG-PET-CT、CT、MRI等檢查方法評(píng)價(jià)療效。近幾年微觀評(píng)價(jià)療效：檢測(cè)癌變分子異常、細(xì)胞生長動(dòng)力學(xué)、血管生長因子、腫瘤細(xì)胞標(biāo)記物、基因的改變。應(yīng)以延長腫瘤患者生存期和提高生活質(zhì)量為金標(biāo)準(zhǔn)，不斷調(diào)整和探索更合理的療效評(píng)價(jià)體系。,靶向治療的不良反應(yīng),變態(tài)反應(yīng)或者其他過敏反應(yīng)。過敏反應(yīng)：靜脈輸注開始幾分鐘。尤其于首次輸液時(shí)發(fā)生率較高預(yù)防發(fā)生嚴(yán)重過敏反應(yīng)： 給藥前口服

31、苯海拉明和對(duì)乙酰氨基酚。 一旦發(fā)生過敏性休克，立即給予腎上腺素、 糖皮質(zhì)激素、支氣管擴(kuò)張劑和吸氧治療。,1.分子靶向治療存在的問題,尋找新的特異性分子靶點(diǎn) 提高分子靶向藥物的特異性 靶向藥物合理應(yīng)用 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 降低治療費(fèi)用,,2.分子靶向治療本身的問題,病理學(xué)為主的形態(tài)學(xué)診斷免疫學(xué)細(xì)胞遺傳學(xué)分子基因?qū)W診斷,3.分子靶向治療還有待完善,單一

32、靶向藥物僅能阻止一小部分腫瘤細(xì)胞增殖 多靶點(diǎn)藥物的開發(fā)最有效的方法是同時(shí)去除多種關(guān)鍵的異常基因。 針對(duì)多基因突變開發(fā)不同的靶向藥物聯(lián)合應(yīng)用,,4. 單克隆抗體的人源化問題,在臨床治療中使用鼠源性單抗的主要障礙之一是產(chǎn)生人抗鼠抗體（HAMA）反應(yīng)，通過基因工程技術(shù)制備嵌合體的HAMA反應(yīng)率較鼠源性單抗低，但完全的人源抗體才是單抗藥物的發(fā)展目標(biāo)。,,分子靶向治療要注意與新理論、新技術(shù)的結(jié)合 在人類30000個(gè)左右