替加環(huán)素在icu重癥

1、替加環(huán)素在ICU重癥感染中的應(yīng)用,安醫(yī)大附屬巢湖醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科 王 淵,,一、ICU的感染特點(diǎn),,國(guó)外資料報(bào)道，ICU的醫(yī)院感染發(fā)生率較普通病人高3倍以上。國(guó)內(nèi)報(bào)道ICU的感染率在10%~50%不等。,1、高發(fā)病率,2.高耐藥性,耐藥菌感染發(fā)生率 ICU (>7 days) / 普通病房: 2～3倍 >50% ：多重

2、耐藥菌感染,多重耐藥問(wèn)題更突出 鮑曼不動(dòng)桿菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌 、銅綠假單胞菌、耐萬(wàn)古霉素腸球菌（VRE）、產(chǎn)超廣譜B內(nèi)酰胺酶(ESBL)菌,院內(nèi)感染主要耐藥菌產(chǎn)ESBL腸桿菌、鮑曼不動(dòng)桿菌、銅綠假單胞菌,G?菌是導(dǎo)致院內(nèi)感染的主要致病菌，占71.9% 我國(guó)耐藥形式嚴(yán)峻，耐藥G?菌檢出率高,檢出率（%）,*在G?菌中的檢出率,汪復(fù)等，中國(guó)感染與化療雜志，2013；13（5）:321-329,多重耐藥G-

3、菌感染高危因素匯總,3.高度危險(xiǎn)性,,混合性感染 G－和G＋菌； 細(xì)菌和真菌,發(fā)生Sepsis 30~80%,4.高死亡率,,25~80% Sepsis 死亡 10% Sepsis 不恰當(dāng)抗生素治療 死亡率增加 15% 不動(dòng)桿菌屬及銅綠假單胞菌

4、感染，死亡率最高。 SICU中 VAP相關(guān)感染的死亡率 >50%,,,,,二、細(xì)菌耐藥現(xiàn)狀,,Enterococcus faecium(屎腸球菌),Staphylococcus aureus(金黃色葡萄球菌),Klebsiella pneumoniae(肺炎克雷伯菌),Acinetobacter baumannii(鮑曼不動(dòng)桿菌),Pseudomonas aerugin

5、osa(銅綠假單胞菌),Enterobacter species(腸桿菌),在全球范圍內(nèi)，“ESKAPE”耐藥已成為導(dǎo)致患者發(fā)病 及死亡的重要原因。,革蘭陰性桿菌耐藥性監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)（2012年）,參加單位上海華山醫(yī)院上海瑞金醫(yī)院北京協(xié)和醫(yī)院衛(wèi)生部北京醫(yī)院上海兒科醫(yī)院湖北同濟(jì)醫(yī)院廣州醫(yī)學(xué)院一附院上海市兒童醫(yī)院,安徽醫(yī)科大學(xué)一附院浙江邵逸夫醫(yī)院甘肅省人民醫(yī)院新疆醫(yī)大一附院昆明醫(yī)學(xué)院一附院中國(guó)醫(yī)大一附院天津醫(yī)科

6、大學(xué)總院,,2012年15家醫(yī)院9576株克雷伯菌屬耐藥率（%）,2012年15家醫(yī)院7271株銅綠假單胞菌耐藥率（%）,2012年15家醫(yī)院8739株不動(dòng)桿菌屬(鮑曼不動(dòng)89.6%)的耐藥率（%）,2012年15家醫(yī)院14154株大腸埃希菌耐藥率（%）,鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)亞胺培南耐藥性變遷,中國(guó)感染與化療雜志，2007 ，7：279-282 中國(guó)感染與化療雜志，2008 ，8 ：1-8中國(guó)感染與化療雜志，2009 ，

7、9 ：196-200 中華醫(yī)學(xué)雜志，2001,81（1）8-17,我國(guó)MRSA檢出率較高,2010年CHINET耐藥監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示：MRSA檢出率較高，在金黃色葡萄球菌中，其平均檢出率為51.7%,汪復(fù)等。中國(guó)感染與化療雜志。2011(5):321-329。,檢出率（%）,MRSA對(duì)常見(jiàn)抗菌藥物耐藥嚴(yán)重,MRSA對(duì)目前已經(jīng)上市的所有β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物耐藥研究顯示，MRSA對(duì)慶大霉素、大環(huán)內(nèi)酯類等常見(jiàn)抗菌藥物的耐藥

8、率基本上都在80%以上,1.耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染防治專家委員會(huì).中華實(shí)驗(yàn)和臨床感染病雜志.2011;5(3):372-3842.郭靚等.中華醫(yī)院感染學(xué)雜志.2009;19(9):1151-4,耐藥率（%）,萬(wàn)古霉素的大量應(yīng)用導(dǎo)致 金黃色葡萄球菌耐藥現(xiàn)象日益嚴(yán)重,1.Steinkraus G et al. J Antimicrob Chemother. 2007;60:788-94

9、 2..Khosrovaneh A et al. Clin Infect Dis. 2004;38:1328-30.,隨著萬(wàn)古霉素的廣泛應(yīng)用，金黃色葡萄球菌(包括MRSA)不僅出現(xiàn)MIC值高漂現(xiàn)象，同時(shí)還出現(xiàn)了大量對(duì)萬(wàn)古霉素耐藥的菌株1-2,1996年日本首次發(fā)現(xiàn)VISA2002年美國(guó)發(fā)現(xiàn)8例VISA、1例VRSA2004年一項(xiàng)對(duì)22例MRSA菌血癥患者的研究結(jié)果顯示：3例hVISA(13.6%),VISA：萬(wàn)古霉素中度耐藥金黃色

10、葡萄球菌VRSA：萬(wàn)古霉素耐藥金黃色葡萄球菌,中國(guó)2005-2010年VRE分離率（%） （CHINET DATA）,,三、細(xì)菌耐藥概念,細(xì)菌耐藥概念,多重耐藥（MDR）: 指細(xì)菌同時(shí)對(duì)三種以上結(jié)構(gòu)不同（作用機(jī)制不同）抗菌藥物耐藥，如頭孢菌素、喹諾酮類、氨基糖苷類； 泛耐藥（ PDR）:細(xì)菌對(duì)本身敏感的所有藥物耐藥； 超級(jí)細(xì)菌:并非科學(xué)概念，一般指PDR與部分MDR，沒(méi)有確切定義，以下細(xì)菌屬于此列：MRSA/VRSA;

11、VRE;MDR-PA（多重耐藥的銅綠假單胞菌）,PDR-AB（泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌）;ESBL(+)+AmpC(+) 腸桿菌產(chǎn)碳青霉烯酶腸桿菌（產(chǎn)KPC酶、包括產(chǎn)NDM-1細(xì)菌）,MDR/PDR病原體導(dǎo)致的感染，抗生素選擇余地極度有限,特別是耐藥的鮑曼不動(dòng)桿菌和碳青霉烯類耐藥的G-菌,,四、重癥感染患者治療,ICU重癥感染抗菌治療策略,Álvarez-Lerma F, et al. Drugs.2012 Mar

12、 5;72(4):447-70.,,起始充分治療顯著降低患者病死率,與起始不適當(dāng)治療和/或治療延誤相比，起始充分治療的患者病死率顯著下降,病死率（%）,1999年-2003年在6所阿根廷醫(yī)院76例VAP患者中進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性、觀察性隊(duì)列研究,Eur Respir J 2006；27:158-164.,起始充分治療n=24,不適當(dāng)治療+治療延誤n=52,治療延誤n=36,不適當(dāng)治療n=16,p < 0.01,p <

13、 0.01,p < 0.05,未接受起始充分治療增加死亡風(fēng)險(xiǎn),一項(xiàng)前瞻性研究，入組產(chǎn)ESBL腸桿菌血流感染患者186例，評(píng)估臨床嚴(yán)重指數(shù)、感染致病菌及初始經(jīng)驗(yàn)性優(yōu)先覆蓋致病菌治療對(duì)患者死亡率的影響。,21天死亡的患者，74.6%為未接受起始充分治療患者,Tumbarello M et al. Antimicrob Agents Chemother. 2007; 51(6):1987-94.,OR=6.46，P<0.001,

14、,重癥感染患者的降階梯治療,,,,降階梯治療可降低抗菌藥物的過(guò)量使用，減少耐藥的發(fā)生,獲得可靠的細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏結(jié)果，考慮及時(shí)換用有針對(duì)性的窄譜抗菌藥物,,,初始充分治療(重錘猛擊),抗菌治療應(yīng)盡早開始,適當(dāng)治療和充分治療：采取強(qiáng)效廣譜抗生素經(jīng)驗(yàn)性治療，盡量覆蓋可能的致病菌，同時(shí)考慮患者病情、區(qū)域微生物學(xué)和細(xì)菌耐藥模式、藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)、聯(lián)合治療等因素選擇用藥；抗生素劑量充足，保證最大療效,用藥48-72小時(shí)后,降階梯靶向治療,,第一階

15、段,第二階段,升階梯治療增加患者的病死率,病死率%,研究顯示，降階梯、不改變治療方式及升階梯相比，升階梯顯著增加患者死亡率,P=0.001,一項(xiàng)前瞻性、觀察性隊(duì)列研究，對(duì)美國(guó)20家ICU共398例疑似VAP患者進(jìn)行研究,Kollef MH,et al.Chest 2006; 129: 1210-1218.,五、替加環(huán)素介紹,替加環(huán)素:甘氨酰環(huán)類的新型抗菌藥物,,,在D環(huán)9 位上增加甘氨酰胺基,替加環(huán)素 ：第一個(gè)甘氨酰環(huán)類抗菌藥物增強(qiáng)

16、了體外抗菌活性和抗菌譜(G+/G-/非典型病原體/厭氧菌)避免了四環(huán)素類的耐藥機(jī)制,1、產(chǎn)品說(shuō)明書。2、Zhanel et al. Expert Rev. Anti Infect. Ther. 2006;4(1):9-25.,替加環(huán)素：有效對(duì)抗四環(huán)素類兩大耐藥機(jī)制,替加環(huán)素通過(guò)與核糖體30S 亞單位結(jié)合、阻止氨?；痶RNA分子進(jìn)入核糖體A 位而抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成替加環(huán)素有效對(duì)抗四環(huán)素類兩大耐藥機(jī)制-核糖體保護(hù)和外排泵機(jī)制,核糖

17、體保護(hù)機(jī)制,外排泵機(jī)制,外排泵無(wú)法識(shí)別替加環(huán)素，不會(huì)將其泵出排出蛋白無(wú)法識(shí)別或是排出蛋白誘導(dǎo)不足,結(jié)合位點(diǎn)不同，結(jié)合方式獨(dú)特具有很高的結(jié)合力,替加環(huán)素藥代動(dòng)力學(xué)特性—分布,替加環(huán)素的穩(wěn)定狀態(tài)分布容積約為500-700升(7至9 L/kg)，且其分布范圍要超過(guò)血漿的分布容積，可廣泛分布到全身各個(gè)組織根據(jù)臨床研究觀察(0.1至1.0 μg/mL)，替加環(huán)素的體外血漿蛋白結(jié)合率約為71%至89%,1.澤坦®(注射用替加環(huán)素)產(chǎn)

18、品說(shuō)明書3.Peterson LR et al. Int J Antimicrob Agents. 2008;32 Suppl 4:S215-222.,患者手術(shù)前接受單劑100mg靜脈滴注；多劑替加環(huán)素用藥數(shù)據(jù)并未評(píng)估健康人體接受首劑100mg靜脈滴注，隨后每12小時(shí)接受50mg替加環(huán)素靜脈滴注,替加環(huán)素PK/PD特性良好，快速達(dá)到峰值,首劑給予替加環(huán)素100mg，隨后每12小時(shí)給予50mg，研究顯示：約1小時(shí)后達(dá)到血藥峰濃度1-3

19、,給藥后時(shí)間(h),替加環(huán)素安全性良好,約有59%通過(guò)膽汁/糞便排泄消除,33%經(jīng)尿液排泄,8%經(jīng)其他途徑排泄,腎臟安全性好：腎功能不全及血液透析患者 無(wú)需調(diào)整劑量肝臟安全性好：輕中度肝功能損害患者無(wú)需 調(diào)整劑量老年患者無(wú)需調(diào)整劑量最常見(jiàn)不良反應(yīng)為輕至中度的惡心和嘔吐 惡心發(fā)生率26%(輕度17%,中度8%,重度1%) 嘔吐發(fā)生率18%(輕度11%,中度6%,重度1%),1.(注射用替加環(huán)素)產(chǎn)品說(shuō)明書,替加環(huán)

20、素,肝腎雙通道排泄,替加環(huán)素藥代動(dòng)力學(xué)特性 —抗生素后效應(yīng)(PAE),替加環(huán)素為時(shí)間依賴性抗菌藥物，并具有中至長(zhǎng)時(shí)間的PAE，因此，其PK/PD的評(píng)價(jià)參數(shù)為AUC/MIC,4.Dilip Nathwani et al. Int J of Antimicrobial Agents 25 (2005) 185–192,對(duì)肺炎鏈球菌PAE為8.9h,1、體外試驗(yàn)顯示，替加環(huán)素對(duì)各種金葡菌的PAE可持續(xù)3.

21、4-4h，對(duì)大腸埃希菌(包括帶有特定抗藥性決定因子的菌株)可持續(xù)1.8-2.9h2、一項(xiàng)嗜中性白血球缺乏癥小鼠大腿局部感染模型研究顯示， 替加環(huán)素體內(nèi)的PAE持續(xù)時(shí)間極長(zhǎng)，對(duì)肺炎鏈球菌為8.9h,1,1,2,覆蓋G+菌、G-菌、厭氧菌和非典型病原體# ，涵蓋碳青霉烯和糖肽類不能覆蓋的致病菌,6. Gilbert DN, et al.熱病.40版,2011.9. 楊青等. 中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志.2003;26(6):342-345.10

22、. Hu F. et al. J Med Microbiol. 2011.,x,√,√,√,√,√,√,√,√,√,√,√,√,√,√,√,√,√,x,x,x,x,x,x,x,x,x,x,x,x,MRSA:耐甲氧西林金黃色葡萄球菌；VRE:耐萬(wàn)古霉素腸球菌；ESBL:超廣譜β內(nèi)酰胺酶；CR-AB:耐碳青霉烯鮑曼不動(dòng)桿菌；CRE:耐碳青霉烯腸桿菌#：不包含真菌；√：具有抗菌活性，臨床敏感率＞60%；X：代表臨床無(wú)效、無(wú)數(shù)據(jù)或敏感率＜30

23、%； *：替加環(huán)素對(duì)G-菌中銅綠假單胞菌天然耐藥；?： 部分基因型的VRE對(duì)替考拉寧敏感,11. Stephen P. Hawser, et al. International Journal of Antimicrobial Agents. 2010;36 :288–294.12. Michael J. Dowzickya, et al. International Journal of Antimicrobial Agents.

24、2011;37:562-566.13. Ting-ting Qu et al.Journal of Clinical Microbiology.2009;47(12):4194-4196.,替加環(huán)素,替加環(huán)素的抗菌譜廣,替加環(huán)素對(duì)G+菌的抗菌活性強(qiáng),,導(dǎo)致IAI的主要G+菌包括：屎腸球菌 10.8%糞腸球菌 7.4%凝固酶陰性葡萄球菌 5.6%金黃色葡萄球菌 4.4%,MRSA:甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌；MSSA:甲氧西林

25、敏感金黃色葡萄球菌； MRSCoN:甲氧西林耐藥凝固酶陰性葡萄球菌 ； MSSCoN:甲氧西林敏感凝固酶陰性葡萄球菌,楊啟文等.中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志.2011;34(5):422-430.,SENTRY研究顯示：替加環(huán)素對(duì)G-菌的敏感率高，均達(dá)96%以上,2008年在亞洲8個(gè)國(guó)家28個(gè)醫(yī)療中心收集5759株臨床菌株，使用肉湯微量稀釋法和CLSI折點(diǎn)測(cè)定抗菌藥物的最小抑菌濃度(MIC)，替加環(huán)素敏感性采用美國(guó)FDA批準(zhǔn)的折點(diǎn)測(cè)定,ESBL：超

26、廣譜β-內(nèi)酰胺酶；空白：文中無(wú)數(shù)據(jù),1、DavidJ.Farrell et al. Journal of Infection.2010;60:440–451,替加環(huán)素對(duì)Gˉ的體外抗菌活性,舉例說(shuō)明：,1、碳青霉烯鮑曼不動(dòng)桿菌2、碳青霉烯耐藥腸桿菌3、MRDS、VRE,a: CLSI M100-S20折點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)(2010)； b: EUCAST折點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)(2010)； C:以替加環(huán)素對(duì)腸桿菌的折點(diǎn)(≤2 μg/mL為敏感)用于比較；d:

27、未測(cè)定； —: 無(wú)數(shù)據(jù),1、Mendes RE et al. Diagn Microbiol Infect Dis. 2010;68(3):307-11.,2005年-2009年的數(shù)據(jù)表明：碳青霉烯類、頭孢菌素類、氟喹諾酮類等抗菌藥物對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌的敏感率逐年降低，替加環(huán)素對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌的敏感率始終保持穩(wěn)定狀態(tài)，總體敏感率高于96%,替加環(huán)素對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌敏感性保持穩(wěn)定,替加環(huán)素有效治療

28、 多耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌,Vasilev K et al. J of Antimicrobial Chemothera.2008. 62, Suppl. 1, i29–i40,,鮑曼不動(dòng)桿菌聯(lián)合治療方案,,,兩種抗菌藥物聯(lián)合,三種抗菌藥物聯(lián)合,,,,,含舒巴坦合劑或舒巴坦＋米諾環(huán)素/多西環(huán)素/多粘菌素/氨基糖苷類/碳青霉烯類等含多粘菌素E＋舒巴坦合劑（或舒巴坦）/碳青霉烯類含替加環(huán)素＋舒巴坦合劑（或舒巴坦）/碳青霉烯類/多粘菌

29、素E/喹諾酮類/氨基糖苷類,含舒巴坦合劑或舒巴坦＋多西環(huán)素＋碳青霉烯類等,2011年《中國(guó)鮑曼不動(dòng)桿菌感染診治與防控專家共識(shí)》草案,,國(guó)內(nèi)數(shù)據(jù)：碳青霉烯暴露后替加環(huán)素的敏感性,1、楊啟文等。中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志。2011;34(5):422-430.2、Sader HS et al. Diagn Microbiol Infect Dis 2005; 52: 203-208.,產(chǎn)碳青霉烯酶腸桿菌的治療推薦（1）,Mayo Clin Proc

30、. ? March 2011;86(3):250-259,,,,,Carbapenem：碳?xì)涿赶╊?colistin：粘菌素 fosfomycin：磷霉素,產(chǎn)碳?xì)涿赶┟傅哪c桿菌,Empirical ：經(jīng)驗(yàn)治療 directed：目標(biāo),對(duì)碳青霉烯類的MIC≤8μg/ml可碳青霉烯類聯(lián)合替加環(huán)素或粘菌素類或氨基糖甙類無(wú)碳青霉烯類MIC值或值> 8μg/ml不可使用碳青霉烯類，以免進(jìn)一步引發(fā)選擇性耐藥在

31、替加環(huán)素、粘菌素類、氨基糖甙類中選擇，組成聯(lián)合治療,產(chǎn)碳青霉烯酶腸桿菌的治療推薦（2）,Gabriel LH et al. J of Chemother. 2013;0:1-12,,中華醫(yī)學(xué)會(huì)甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌感染治療策略專家組.中國(guó)感染與化療雜志.2011;11(6):401-414,替加環(huán)素已批準(zhǔn)適應(yīng)癥,FDA批準(zhǔn)的適應(yīng)癥：cSSSI 成人復(fù)雜性皮膚和皮膚軟組織感染CAP 社區(qū)獲得性肺炎cIAI 成人復(fù)雜性腹

32、腔感染,1.(注射用替加環(huán)素)產(chǎn)品說(shuō)明書,權(quán)威指南推薦替加環(huán)素治療cIAI,cSSSIs：復(fù)雜性皮膚和皮膚軟組織感染；MRSA:耐甲氧西林金黃色葡萄球菌；VRE:耐萬(wàn)古霉素腸球菌；ESBL:超廣譜β內(nèi)酰胺酶,替加環(huán)素經(jīng)驗(yàn)用藥,碳青霉烯類抗生素療效不佳,尤其是合并耐藥革蘭陽(yáng)性菌感染,推薦的給藥方案：首劑100mg，然后每12小時(shí)50mg，靜脈滴注替加環(huán)素的靜脈滴注時(shí)間應(yīng)該每12小時(shí)給藥一次，每次約30—60分鐘。,注：輕至中度肝功能

33、損害（A級(jí)、B級(jí)）患者無(wú)需調(diào)整劑量；重度肝功能損害（C級(jí)）患者，替加環(huán)素劑量應(yīng)調(diào)整為100mg，然后每12小時(shí)25mg。,用法用量,小結(jié),ICU比其他病房易發(fā)生重癥感染對(duì)碳青霉烯耐藥的不動(dòng)桿菌和MRAS有逐漸增加趨勢(shì)ICU重癥感染抗菌治療策略有盡早開始抗菌治療、搶先治療、以PK/PD指導(dǎo)抗生素應(yīng)用、適時(shí)“降階梯”治療多重耐藥菌混合感染，選擇聯(lián)合用藥替加環(huán)素具有超廣的抗菌譜，抗菌活性強(qiáng)替加環(huán)素PK/PD特性良好，臨床療效好，并