有機(jī)弱酸弱堿藥物

1、中藥藥劑學(xué),第二十三章 藥物體內(nèi)過(guò)程,目 錄,第一節(jié) 生物藥劑學(xué)概論第二節(jié) 藥物動(dòng)力學(xué)概論,要點(diǎn)導(dǎo)航,掌握生物藥劑學(xué)、藥物動(dòng)力學(xué)的概念和研究的基本內(nèi)容熟悉藥物的體內(nèi)過(guò)程及其影響因素，藥物動(dòng)力學(xué)常用術(shù)語(yǔ)了解生物利用度和生物等效性的含義及測(cè)定方法，溶出度測(cè)定的意義、方法及藥物制劑體內(nèi)外相關(guān)性的含義與建立,第一節(jié) 生物藥劑學(xué)概論,生物藥劑學(xué)概論,生物藥劑學(xué)（biopharmaceutics) 研究藥物及其制劑在體內(nèi)AD

2、ME的機(jī)理及過(guò)程，闡明藥物因素、劑型因素、機(jī)體生物因素與藥物療效之間相互關(guān)系的學(xué)科,A：吸收（absorption）D：分布（distribution）M：代謝（metabolism）E：排泄（excretion）,生物藥劑學(xué)概論,劑型因素 藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)藥物理化性質(zhì)制劑處方組成藥劑制備工藝過(guò)程等劑型和給藥方法等,生物因素 種屬差異種族差異性別差異年齡差異生理和病理?xiàng)l件差異遺傳背景差異等,藥效 包括療效、副作

3、用和毒性,藥物的體內(nèi)過(guò)程,藥物在體內(nèi)ADME的過(guò)程,吸收（absorption）分布（distribution）代謝（metabolism）排泄（excretion）,轉(zhuǎn)運(yùn),轉(zhuǎn)化,消除,配置,藥物的體內(nèi)過(guò)程,生物膜的結(jié)構(gòu)：脂質(zhì)雙分子層結(jié)構(gòu),藥物的吸收,藥物的吸收：被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（被動(dòng)擴(kuò)散） 脂溶擴(kuò)散（簡(jiǎn)單擴(kuò)散） 膜孔轉(zhuǎn)運(yùn)（限制擴(kuò)散）主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（載體轉(zhuǎn)運(yùn)）易化擴(kuò)散（載體轉(zhuǎn)運(yùn)）胞飲作用（膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)）離子對(duì)轉(zhuǎn)

4、動(dòng),藥物的吸收,被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（被動(dòng)擴(kuò)散）：指存在于膜兩側(cè)的物質(zhì)順濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)途徑：脂溶擴(kuò)散：適用于非解離型的脂溶性藥物 膜孔轉(zhuǎn)運(yùn)：適用于直徑小于膜孔的水溶性分子 特點(diǎn)：順濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)不需消耗生物體的能量無(wú)飽和現(xiàn)象和抑制現(xiàn)象 符合一級(jí)速度過(guò)程,藥物的吸收,主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)：指物質(zhì)借助于載體或酶促系統(tǒng)，從生物膜的低濃度一側(cè)向高濃度一側(cè)的轉(zhuǎn)運(yùn)特點(diǎn)：逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn) 需消耗生物體的能量轉(zhuǎn)運(yùn)速度與載體量有關(guān)，可出現(xiàn)飽和現(xiàn)象 具有結(jié)構(gòu)特

5、異性，可發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)抑制現(xiàn)象 具有部位特異性 受代謝抑制劑的影響,藥物的吸收,易化擴(kuò)散：指一些物質(zhì)在生物膜載體的幫助下，由膜的高濃度側(cè)向低濃度側(cè)順濃度梯度擴(kuò)散或轉(zhuǎn)運(yùn)的過(guò)程特點(diǎn)：不耗能 順濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn) 屬于載體轉(zhuǎn)運(yùn),存在飽和現(xiàn)象、競(jìng)爭(zhēng)抑制現(xiàn)象和部位特異性,藥物的吸收,藥物的吸收,胞飲作用：指細(xì)胞從細(xì)胞外將物質(zhì)攝入細(xì)胞內(nèi)的現(xiàn)象特點(diǎn)：適用于某些高分子物質(zhì)具有部位特異性,藥物的吸收,離子對(duì)轉(zhuǎn)運(yùn)：一些高解離度的藥物能與胃腸道中的內(nèi)

6、源性物質(zhì)形成離子對(duì)復(fù)合物以被動(dòng)方式轉(zhuǎn)運(yùn)特點(diǎn)：復(fù)合物具脂溶性符合一級(jí)速度過(guò)程,藥物的吸收,藥物的吸收：指藥物從給藥部位進(jìn)入體循環(huán)的過(guò)程胃腸道吸收：胃、小腸、大腸非胃腸道吸收 注射部位吸收 口腔吸收 其他尚有肺部、眼部、直腸、鼻腔黏膜、陰道黏膜及經(jīng)皮給藥的吸收,藥物的分布,藥物的分布藥物吸收后，由循環(huán)系統(tǒng)送至體內(nèi)各臟器組織的過(guò)程影響分布的因素 藥物與血漿蛋白結(jié)合 器官血流量和毛細(xì)血管透過(guò)性 組織

7、結(jié)合與蓄積藥物在體內(nèi)的選擇性分布,藥物的分布,血腦屏障（blood-brain barrier）：系指腦毛細(xì)血管阻止某些物質(zhì)由血液進(jìn)入腦組織的結(jié)構(gòu)血胎屏障（blood-placentar barrier）：系指在母體循環(huán)與胎兒體循環(huán)之間存在著的胎盤(pán)屏障,藥物的代謝,藥物的代謝：藥物在體內(nèi)各種酶及體液作用下，所經(jīng)歷的化學(xué)結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)變，又稱為生物轉(zhuǎn)化(biotransformation)代謝的反應(yīng)過(guò)程 第一階段反應(yīng)：氧化、羥基化

8、、開(kāi)環(huán)、還原或水解 第二階段反應(yīng)：結(jié)合反應(yīng),藥物的排泄,藥物的排泄：指體內(nèi)藥物以原型或代謝物的形式排出體外的過(guò)程途徑：腎臟排泄 腎小球?yàn)V過(guò) 腎小管重吸收腎小管分泌膽汁排泄其他：乳汁、唾液、汗液等,影響藥物制劑療效的因素,藥 物 因 素 劑 型 因 素 生 物 因 素,藥物因素,藥物的物理化學(xué)因素解離度與脂溶性溶出速度與溶解度 粒徑 晶型,藥物因素,解離度與脂溶性藥物的吸收取決于藥物在胃腸道中的解離狀況

9、和油/水分配系數(shù) Henderson-Hasselbalch緩沖方程式： 弱酸性藥物： 弱堿性藥物：被動(dòng)擴(kuò)散吸收：非解離型藥物易透過(guò)生物膜弱酸性藥物在胃中主要以未解離型形式存在，故吸收較好。而弱堿性藥物在pH較高的小腸中更有利于吸收,藥物因素,溶出速度與溶解度難溶性藥物溶解度小，溶解緩慢。當(dāng)藥物溶解至胃腸液中的速度小于胃腸吸收速度時(shí)，藥物的溶出過(guò)程即成為吸收過(guò)程的限制因

10、素 溶出速度影響吸收速度，藥物起效時(shí)間、藥效強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間,藥物因素,粒徑藥物的溶解速度與藥物粒子大小有一定關(guān)系。粒子越小，比表面積越大，其溶解速度也越快，藥物療效也越高,藥物因素,晶型晶型不同，其理化性質(zhì)可能不同，呈現(xiàn)不同的生物利用度 穩(wěn)定型藥物熔點(diǎn)高、溶解度小，生物利用度低不穩(wěn)定型相反，且易轉(zhuǎn)化成穩(wěn)定型亞穩(wěn)定型介于二者之間，熔點(diǎn)較低，具有較高的溶解度和溶出速度，也可以轉(zhuǎn)變?yōu)榉€(wěn)定型，但速度較慢晶型不同能造成藥物吸收速

11、度差異，進(jìn)而影響藥物的療效,劑型因素,藥物的劑型因素 劑型與給藥途徑 藥用輔料 制劑工藝,劑型因素,劑型與給藥途徑劑型不同從而導(dǎo)致藥物的起效快慢、作用強(qiáng)度、作用部位、持續(xù)時(shí)間及副作用等不同。不同給藥途徑中藥物吸收的一般順序是：靜脈>吸入>肌內(nèi)>皮下>舌下或直腸>口服>皮膚常用口服劑型吸收的一般順序是：溶液劑>混懸劑、乳劑>散劑>膠囊劑>片劑>丸劑,劑型因素

12、,不同劑型中藥物的吸收注射液體劑型：溶液型、混懸劑型、乳劑型口服液體劑型：溶液劑、混懸劑、乳劑口服固體劑型：散劑、膠囊劑、片劑、丸劑,劑型因素,藥用輔料 親水性輔料：提高親水性，加速溶出 疏水性輔料：影響制劑的崩解和溶出,不同劑型制劑中藥物的釋放與吸收過(guò)程示意圖,,劑型因素,制劑工藝中藥前處理方法：粉碎、混合、制粒、提取、分離、濃縮、干燥制劑成型工藝的選擇新技術(shù)的應(yīng)用,同種藥物不同劑型血藥濃度比較圖,生物因素,胃

13、腸道pH值弱酸性藥物在胃中容易吸收弱堿性藥物在腸中容易吸收大腸呈現(xiàn)有限的吸收胃腸道pH環(huán)境只影響藥物的被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)吸收,生物因素,胃排空與腸蠕動(dòng)胃排空（gastric emptying）系指食物由胃經(jīng)幽門排入十二指腸的過(guò)程胃排空的快慢用胃排空速率表示。胃內(nèi)容物排空所需的時(shí)間稱胃排空時(shí)間胃排空及腸蠕動(dòng)的快慢可顯著影響藥物在小腸的吸收,生物因素,藥物的首過(guò)效應(yīng)：在胃腸道吸收的藥物經(jīng)肝門靜脈進(jìn)入肝臟，繼而進(jìn)入體循環(huán)的過(guò)程中可能有部