生產(chǎn)管理 委托生產(chǎn)與檢驗

1、1,物料管理系統(tǒng)的工作標準和目標供應(yīng)商審計內(nèi)容物料儲存時貨垛碼放要求物料的標識倉儲管理的原則物料倉儲管理溫濕度要求包裝材料的分類、藥品包裝的作用標簽、說明書的管理倉庫管理三查六對、四先出原則特殊物料倉儲管理要求,上次課內(nèi)容,2,提問,常溫庫的溫濕度要求包裝材料的分類倉庫管理三查六對四先出原則,生產(chǎn)管理 2010版GMP生產(chǎn)管理條款184～216條,4,,先進性,,生產(chǎn)管理,是指在藥品制備過程中，人員從接收物料

2、，利用設(shè)備進行工藝加工和成品包裝所涉及的所有操作過程所進行的組織、計劃與控制,,批號,用于識別一個特定批的具有唯一性的數(shù)字和（或）字母的組合,5,,,,正常批號,年-月流水號20110301,表示2011年3月第1批生產(chǎn)的藥品,,,,重新加工產(chǎn)品批號,在原批號后加一代號，100102-R,,,,注意,生產(chǎn)批號一經(jīng)給定就具有專一性，任何人無權(quán)變動,一、生產(chǎn)文件管理,批號編制,,6,,,每批藥品均應(yīng)當(dāng)編制唯一的生產(chǎn)日期,,

3、,根據(jù)起始原料投料日期確定,,,生產(chǎn)日期不得遲于產(chǎn)品成型或灌裝（封）前經(jīng)最后混合的操作開始日期，不得以產(chǎn)品包裝日期作為生產(chǎn)日期,一、生產(chǎn)文件管理,7,,,,,,,,,原料藥經(jīng)最后混合具有均一性的成品為一批,滅菌制劑(包括滴眼液、注射用藥及其他需滅菌處理的制劑)以一個配液罐配制的均質(zhì)藥液，并使用同一臺滅菌設(shè)備滅菌的產(chǎn)品為一個批號；當(dāng)使用數(shù)臺滅菌設(shè)備時，批號應(yīng)能表示出所用的滅菌設(shè)備,粉針劑以同一批原料藥在同一連續(xù)生產(chǎn)周期內(nèi)生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一

4、個批號；當(dāng)使用數(shù)臺分裝設(shè)備時，批號應(yīng)能表示出所用的設(shè)備,凍干粉針劑以同—批藥液使用同一臺凍干設(shè)備在同一生產(chǎn)周期內(nèi)生產(chǎn)的產(chǎn)品為一個批號；當(dāng)使用數(shù)臺凍干設(shè)備時，批號應(yīng)能表示出所用的凍干設(shè)備,固體、半固體制劑在成型或分裝前使用同一臺混合設(shè)備一次混合量所產(chǎn)生的均質(zhì)產(chǎn)品為一個批號。,液體制劑(口服液、流浸膏等)以灌裝前最后混合的藥液所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一個批號,一、生產(chǎn)文件管理,批號編制,8,,,,,,批號編制原料藥,一、生產(chǎn)文件管理,連續(xù)生產(chǎn)的

5、原料藥，在一定時間間隔內(nèi)生產(chǎn)的在規(guī)定限度內(nèi)的均質(zhì)產(chǎn)品為一個批號,間歇生產(chǎn)的原料藥，可由一定數(shù)量的產(chǎn)品經(jīng)最后混合所得的在規(guī)定限度內(nèi)的均質(zhì)產(chǎn)品為一個批號,9,,下達生產(chǎn)指令,,生產(chǎn)部,,,倉庫,,,出庫,一、生產(chǎn)準備階段管理,,編制及發(fā)放生產(chǎn)指令和批生產(chǎn)記錄,,,,,化驗室,,,,車間,,,,,領(lǐng)料,,組織生產(chǎn),,,10,,,,Description of the company’s sub contents,批生產(chǎn)記錄,,,,批包裝記錄

6、,記錄一個批號的產(chǎn)品制造過程中所用原輔材料及操作的文件，包括制造過程中的細節(jié)。,記錄產(chǎn)品名稱、生產(chǎn)批號、生產(chǎn)日期、操作者、復(fù)核者的簽名，有關(guān)操作與設(shè)備、相關(guān)生產(chǎn)階段的產(chǎn)品數(shù)量、物料平衡的計算、生產(chǎn)過程的控制記錄及特殊問題記錄,依據(jù)工藝規(guī)程中與包裝相關(guān)的內(nèi)容制定,11,,,,,,,,,,,,,,,表1-1 片劑壓片崗位批生產(chǎn)記錄,12,,,,,,,,,,13,,,,確保設(shè)備和工作場所沒有上批遺留的產(chǎn)品、文件或與本批產(chǎn)品生產(chǎn)無關(guān)的物料,設(shè)

7、備處于已清潔及待用狀態(tài),檢查結(jié)果應(yīng)當(dāng)有記錄,01,02,03,二、生產(chǎn)前檢查,14,,,,,1,2,3,4,三、生產(chǎn)過程管理,生產(chǎn)過程管理要點,不得在同一生產(chǎn)操作間同時進行不同品種和規(guī)格藥品的生產(chǎn)操作,在生產(chǎn)的每一階段，應(yīng)當(dāng)保護產(chǎn)品和物料免受微生物和其他污染,在干燥物料或產(chǎn)品，尤其是高活性、高毒性或高致敏性物料或產(chǎn)品的生產(chǎn)過程中，應(yīng)當(dāng)采取特殊措施，防止粉塵的產(chǎn)生和擴散,生產(chǎn)期間使用的所有物料、中間產(chǎn)品或待包裝產(chǎn)品的容器及主要設(shè)備、必要的

8、操作室應(yīng)當(dāng)貼簽標識或以其他方式標明生產(chǎn)中的產(chǎn)品或物料名稱、規(guī)格和批號，如有必要，還應(yīng)當(dāng)標明生產(chǎn)工序,15,,,,,5,6,7,8,三、生產(chǎn)過程管理,生產(chǎn)過程管理要點,容器、設(shè)備或設(shè)施所用標識應(yīng)當(dāng)清晰明了，標識的格式應(yīng)當(dāng)經(jīng)企業(yè)相關(guān)部門批準。除在標識上使用文字說明外，還可采用不同的顏色區(qū)分被標識物的狀態(tài)（如待驗、合格、不合格或已清潔等）,應(yīng)當(dāng)檢查產(chǎn)品從一個區(qū)域輸送至另一個區(qū)域的管道和其他設(shè)備連接，確保連接正確無誤,液體制劑的配制、過濾、灌封

9、、滅菌等工序應(yīng)當(dāng)在規(guī)定時間內(nèi)完成,軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑等半固體制劑以及栓劑的中間產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)規(guī)定貯存期和貯存條件,16,,,,,9,10,三、生產(chǎn)過程管理,生產(chǎn)過程管理要點,每次生產(chǎn)結(jié)束后應(yīng)當(dāng)進行清場，確保設(shè)備和工作場所沒有遺留與本次生產(chǎn)有關(guān)的物料、產(chǎn)品和文件。下次生產(chǎn)開始前，應(yīng)當(dāng)對前次清場情況進行確認。,生產(chǎn)廠房應(yīng)當(dāng)僅限于經(jīng)批準的人員出入,17,,,污染原輔材料、中間產(chǎn)品或成品受到具有化學(xué)或微生物特性的雜質(zhì)或異物的不利影響,,,,三

10、、生產(chǎn)過程管理,交叉污染不同原料、輔料及產(chǎn)品之間發(fā)生的相互污染,18,,,,,其他物質(zhì)或異物,另外的物料或產(chǎn)品,Title,微生物,引起污染原因,19,,,,,,設(shè)備與容器,內(nèi)包裝材料,原輔料,,環(huán)境,,人員,,生產(chǎn)周期,造成污染的原因,三、生產(chǎn)過程管理,20,,,,,1,2,3,4,三、生產(chǎn)過程管理,防止生產(chǎn)過程中的污染和交叉污染措施,在分隔的區(qū)域內(nèi)生產(chǎn)不同品種的藥品,在采用階段性生產(chǎn)方式,設(shè)置必要的氣鎖間和排風(fēng)；空氣潔凈度級別不

11、同的區(qū)域應(yīng)當(dāng)有壓差控制,生產(chǎn)應(yīng)當(dāng)降低未經(jīng)處理或未經(jīng)充分處理的空氣再次進入生產(chǎn)區(qū)導(dǎo)致污染的風(fēng)險,21,,,,,5,6,7,8,三、生產(chǎn)過程管理,在易產(chǎn)生交叉污染的生產(chǎn)區(qū)內(nèi)，操作人員應(yīng)當(dāng)穿戴該區(qū)域?qū)Ｓ玫姆雷o服,采用經(jīng)過驗證或已知有效的清潔和去污染操作規(guī)程進行設(shè)備清潔；必要時，應(yīng)當(dāng)對與物料直接接觸的設(shè)備表面的殘留物進行檢測,采用密閉系統(tǒng)生產(chǎn),干燥設(shè)備的進風(fēng)應(yīng)當(dāng)有空氣過濾器，排風(fēng)應(yīng)當(dāng)有防止空氣倒流裝置,防止生產(chǎn)過程中的污染和交叉污染措施,22,

12、,,9,10,三、生產(chǎn)過程管理,生產(chǎn)和清潔過程中應(yīng)當(dāng)避免使用易碎、易脫屑、易發(fā)霉器具；使用篩網(wǎng)時，應(yīng)當(dāng)有防止因篩網(wǎng)斷裂而造成污染的措施；,防止生產(chǎn)過程中的污染和交叉污染措施,23,,返工 重新加工 回收 要求,,,,對返工或重新加工或回收合并后生產(chǎn)的成品，質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)考慮需要進行額外相關(guān)項目的檢驗和穩(wěn)定性考察,,,產(chǎn)品回收需經(jīng)預(yù)先批準，回收處理后的產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)按照回收處理中最早批次產(chǎn)品的生產(chǎn)日期確定有效期,,,制劑產(chǎn)品不得進行重新加工。

13、不合格的制劑中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品一般不得進行返工。只有不影響產(chǎn)品質(zhì)量、符合相應(yīng)質(zhì)量標準，進行風(fēng)險評估后，才允許返工處理。返工應(yīng)當(dāng)有相應(yīng)記錄,三、生產(chǎn)過程管理,24,,,,Your text in here,Your text in here,,生產(chǎn)過程中有操作人、復(fù)核人及簽名,工藝員、QA在操作控制要點進行監(jiān)督,三、生產(chǎn)過程管理,物料的投料、稱量、計算操作管理,25,生產(chǎn)工藝及操作過程管理,三、生產(chǎn)過程管理,工藝控制要點,質(zhì)量

14、控制要點,,三不放過,不合格的原輔料不得投入生產(chǎn),不合格的中間產(chǎn)品不得流入下道工序,不合格的成品不得出廠,26,生產(chǎn)的品名規(guī)格批號,品名規(guī)格批號狀態(tài),已清潔運行中待清潔待維修,己清潔已消毒已清場,,,,,,Text in here,生產(chǎn)狀態(tài)標志,設(shè)備狀態(tài)標志,物料和容器的狀態(tài)標志,衛(wèi)生狀態(tài)標志,三、生產(chǎn)過程管理,定置管理,27,,,28,按品種、批號堆放整齊，注意間距物料應(yīng)加蓋密封保存,不合格,,,,Text in

15、 here,堆放,色標,三、生產(chǎn)過程管理,中間站的管理,待驗,待驗,合格,待重新加工,29,,,不合格品的管理掛紅色不合格標志按不合格品處理程序及時進行處理生產(chǎn)部門提出處理意見，質(zhì)量部門審核，企業(yè)負責(zé)人批準，規(guī)定部門執(zhí)行，填寫處理記錄,模具、篩網(wǎng)的管理建立檔案設(shè)置專存區(qū)報廢的要辦理報廢手續(xù),三、生產(chǎn)過程管理,30,三、生產(chǎn)過程管理,生產(chǎn)過程中特殊物料的管理粉頭的處理合格粉頭投入下一批生產(chǎn)廢棄物的處理在規(guī)定時間內(nèi)，由專

16、人收集后由物料通道傳出潔凈區(qū),31,,,三、生產(chǎn)過程管理,生產(chǎn)過程中特殊物料的管理,粉頭的處理,合格粉頭投入下一批生產(chǎn)集中幾批處理注意生產(chǎn)日期問題,廢棄物的處理,在規(guī)定時間內(nèi)，由專人收集后由物料通道傳出潔凈區(qū),32,生產(chǎn)部,,查找原因,,,QA填寫兩份調(diào)查處理報告,,出庫,,物料平衡核算管理,,,,立即停止生產(chǎn),,,繼續(xù)加工,,銷毀,,,三、生產(chǎn)過程管理,物料平衡能夠有效避免或及時發(fā)現(xiàn)藥品混淆事故,確認不影響最終質(zhì)量,,確認影響最終

17、質(zhì)量,,,進行返工,33,實際值    物料平衡＝　　　　×100%         　　　　 理論值 實際值為生產(chǎn)過程中實際產(chǎn)出量，包括收集的優(yōu)良品量、取樣量、丟棄的不合格物料量。 理論值為按照所用的原料（或包裝材料）量，在生產(chǎn)中無任何損失或差錯的情況下，得出的最大數(shù)量。,,34,物料衡算的目的是避免或及時發(fā)現(xiàn)差錯與混藥的有效方法之一。每個生

18、產(chǎn)關(guān)鍵工序，都必須明確規(guī)定收率的計算方法，以及根據(jù)驗證結(jié)果確定的收率合格范圍。生產(chǎn)中如發(fā)現(xiàn)這一比值超出了合理的范圍，有顯著差異，則必須查明原因，在得出合理解釋。,35,,,,,1,2,3,4,要點,包裝開始前應(yīng)當(dāng)進行檢查，確保工作場所、包裝生產(chǎn)線、印刷機及其他設(shè)備已處于清潔或待用狀態(tài)，無上批遺留的產(chǎn)品、文件或與本批產(chǎn)品包裝無關(guān)的物料。檢查結(jié)果應(yīng)當(dāng)有記錄,在包裝操作前，還應(yīng)當(dāng)檢查所領(lǐng)用的包裝材料正確無誤，核對待包裝產(chǎn)品和所用包裝材料的名

19、稱、規(guī)格、數(shù)量、質(zhì)量狀態(tài)，且與工藝規(guī)程相符,每一包裝操作場所或包裝生產(chǎn)線，應(yīng)當(dāng)有標識標明包裝中的產(chǎn)品名稱、規(guī)格、批號和批量的生產(chǎn)狀態(tài),有數(shù)條包裝線同時進行包裝時，應(yīng)當(dāng)采取隔離或其他有效防止污染、交叉污染或混淆的措施,四、包裝過程管理,36,,,,,5,6,7,8,待用分裝容器在分裝前應(yīng)當(dāng)保持清潔，避免容器中有玻璃碎屑、金屬顆粒等污染物,產(chǎn)品分裝、封口后應(yīng)當(dāng)及時貼簽,單獨打印或包裝過程中在線打印的信息（如產(chǎn)品批號或有效期）均應(yīng)當(dāng)進行檢查，

20、確保其正確無誤，并予以記錄。如手工打印，應(yīng)當(dāng)增加檢查頻次,使用切割式標簽或在包裝線以外單獨打印標簽，應(yīng)當(dāng)采取專門措施，防止混淆,要點,四、包裝過程管理,37,,,,,,,9,10,11,應(yīng)當(dāng)對電子讀碼機、標簽計數(shù)器或其他類似裝置的功能進行檢查，確保其準確運行。檢查應(yīng)當(dāng)有記錄,包裝結(jié)束時，已打印批號的剩余包裝材料應(yīng)當(dāng)由專人負責(zé)全部計數(shù)銷毀，并有記錄。如將未打印批號的印刷包裝材料退庫，應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程執(zhí)行,樣品從包裝生產(chǎn)線取走后不應(yīng)當(dāng)再返還

21、，以防止產(chǎn)品混淆或污染,要點,四、包裝過程管理,38,四、包裝過程管理,包裝期間，產(chǎn)品的中間控制檢查內(nèi)容包裝外觀；包裝是否完整；產(chǎn)品和包裝材料是否正確；打印信息是否正確；在線監(jiān)控裝置的功能是否正常。,39,,,,在線監(jiān)控裝置的功能是否正常,,,,,,,,,包裝外觀,包裝是否完整,產(chǎn)品和包裝材料是否正確,打印信息是否正確,四、包裝過程管理,包裝期間，產(chǎn)品的中間控制檢查內(nèi)容,40,四、包裝過程管理,包裝材料和容器的管理標簽、說明

22、書的管理標簽的接收與檢驗標簽的取樣檢驗標簽和說明書的領(lǐng)取和使用,41,是指防止固體異物進入，保護內(nèi)容物免受損壞的容器。例如，紙箱、紙盒、紙包、紙袋,是指氣體及微生物不能進入的容器,是指液體、固體異物及水分不能進入，可以防止藥品的風(fēng)化、潮解及蒸發(fā)的容器,,,,,,Text in here,密閉容器,氣密容器,密封容器,敞口容器,三、生產(chǎn)過程管理,容器,瓶、罐、箱等固體容納物,42,四、包裝過程管理,建立收貨、檢驗、保管制度，建立原始

23、記錄建立包材質(zhì)量標準、檢驗、抽樣及驗收制度建立包材發(fā)放制度非消耗性的包裝容器做到定期檢查，制定有效期包裝材料容器、標簽等應(yīng)由專人驗收保管，有專門的房間分類存放包裝容器上貼的標志要求內(nèi)容齊全、清晰不同產(chǎn)品的包材不能互用貨替代包材材質(zhì)變更，須經(jīng)過試驗。,藥品包裝材料、容器管理制度主要內(nèi)容,43,,,在藥品生產(chǎn)過程中，每一個生產(chǎn)階段完成后，由生產(chǎn)人員按規(guī)定的程序和方法對生產(chǎn)過程中所涉及的設(shè)施、設(shè)備、儀器、物料等進行清理，以便下一

24、階段的生產(chǎn),,,防止藥品混淆、差錯事故的發(fā)生，防止藥品之間的交叉污染,,,物料 文字材料（生產(chǎn)指令、生產(chǎn)記錄等）清潔衛(wèi)生工作各種狀態(tài)標志等,五、清場管理,定義,清場的目的,清場內(nèi)容,44,狀態(tài)標志,45,狀態(tài)標志,46,五、清場管理,混淆（混藥）指一種或一種以上的其他原材料或成品與已標明品名等的原材料或成品相混。,47,,,,制度,管理制度不健全，或執(zhí)行不力，無復(fù)核、統(tǒng)計、監(jiān)督，發(fā)現(xiàn)問題未及時查找原因等，特別是配料、包裝等部門。

25、,,,,,,,,,物料,人員,設(shè)備,廠房,生產(chǎn)區(qū)域狹小、擁擠，同一區(qū)域有不同規(guī)格、品種、批號的藥品同時生產(chǎn),生產(chǎn)中使用的設(shè)備、容器無狀態(tài)標志，清場不徹底等造成,原輔料、包裝材料、半成品、中間體等無明顯標志，放置混亂，散裝或放在易破損的包裝中，印刷性包裝材料管理不善等造成。,生產(chǎn)人員未經(jīng)培訓(xùn)上崗，工作責(zé)任心不強,五、清場管理,產(chǎn)生混淆的原因,48,,,生產(chǎn)批次的管理,,,生產(chǎn)區(qū)域?qū)Ｒ簧a(chǎn)前檢查 人員控制工序銜接合理狀態(tài)標識明確,,

26、,五、清場管理,,防止混淆的措施,生產(chǎn)操作管理,加強責(zé)任心,49,五、清場管理,地面無積塵、無結(jié)垢，門窗、室內(nèi)照明燈、風(fēng)管、墻面、開關(guān)外殼無積塵室內(nèi)不得存放與下次生產(chǎn)無關(guān)的物品，生產(chǎn)廢棄物已處理，地漏、衛(wèi)生潔具已清潔消毒使用的工具、容器已清潔，無異物、無遺留物設(shè)備內(nèi)外無生產(chǎn)遺留物、無油垢非專用設(shè)備、管道、工具、容器已按規(guī)定拆洗或消毒直接接觸藥品的設(shè)備、管道、工具、容器應(yīng)每天或每批清理包裝工序更換品種或規(guī)格時，多余的標簽、包材

27、應(yīng)全部按規(guī)定處理。,清場要求,50,五、清場管理,工序品名生產(chǎn)批號清場日期檢查項目及結(jié)果清場負責(zé)人及復(fù)查人簽名,清場記錄內(nèi)容,51,五、清場管理,清場檢查工藝員檢查QA復(fù)檢清場合格證一式兩份正本納入本次生產(chǎn)記錄副本流入下批生產(chǎn)記錄中,52,安全生產(chǎn)八字方針,安全第一,預(yù)防為主.,53,小結(jié),藥品質(zhì)量是設(shè)計和生產(chǎn)出來的.,54,批號及批號劃分批號編制原則生產(chǎn)過程管理要點物料衡算包裝過程管理要點清場管理要

28、點,小結(jié),委托生產(chǎn)與委托檢驗,56,委托生產(chǎn)與委托檢驗,2010版GMP委托生產(chǎn)與委托檢驗278～292條,57,要點,委托的業(yè)務(wù)范圍委托方與受委托方職責(zé),58,,,,,,委托的業(yè)務(wù)范圍,一、生產(chǎn)文件管理,委托生產(chǎn),委托檢驗,,,委托生產(chǎn)概念委托生產(chǎn)類型委托生產(chǎn)管理規(guī)定委托生產(chǎn)申請流程委托生產(chǎn)申報資料委托生產(chǎn)事項申請延期申報資料,藥品委托生產(chǎn)是指合法取得藥品批準證明文件的企業(yè)委托其它藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)該藥品品種的行為。 ?,

29、委托生產(chǎn)的類型? （1）產(chǎn)能不足的委托生產(chǎn)（2）異地改造委托生產(chǎn) （3）中藥前處理及提取委托生產(chǎn)（4）化學(xué)原料藥委托生產(chǎn)（5）生化原料藥委托生產(chǎn)（6）境外廠商委托生產(chǎn),疫苗制品、血液制品以及國家食品藥品監(jiān)督管理局規(guī)定的其他藥品不得委托生產(chǎn)。 ? 注射劑、生物制品（不含疫苗制品、血液制品）和跨省、自治區(qū)、直轄市的藥品委托生產(chǎn)申請，由國家食品藥品監(jiān)督管理局負責(zé)受理和審批。 ?,委托生產(chǎn)申請流程?（1）現(xiàn)場考核 （2）試制

30、三批樣品 （3）現(xiàn)場抽樣、檢查申請 （4）委托生產(chǎn)審批,委托生產(chǎn)申報資料?（1）委托生產(chǎn)書面申請報告（包括委托方和受托方的概況、委托生產(chǎn)原因、委托生產(chǎn)時限、生產(chǎn)過程的監(jiān)控模式等），另附《藥品委托生產(chǎn)申請表》(省局審批的一式2份，國家局審批的一式5份)。（2）委托方對受托方生產(chǎn)和質(zhì)量保證條件的考核情況；（3）委托方和受托方的《藥品生產(chǎn)許可證》、營業(yè)執(zhí)照復(fù)印件；受托方《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》認證證書復(fù)印件；（4）委托方擬委托

31、生產(chǎn)藥品的批準證明文件復(fù)印件并附質(zhì)量標準、生產(chǎn)工藝。 （5）委托方擬委托生產(chǎn)藥品經(jīng)批準的包裝、標簽和使用說明書實樣。（6）委托生產(chǎn)藥品擬采用的包裝、標簽和使用說明書式樣及色標（7）委托生產(chǎn)合同（要具體規(guī)定雙方在藥品委托生產(chǎn)技術(shù)、質(zhì)量控制等方面的權(quán)利和義務(wù)）。（8）受托方所在地省級藥品檢驗所出具的連續(xù)三批產(chǎn)品檢驗報告書。委托生產(chǎn)生物制品的，其三批樣品由本省藥品檢驗所抽取、存封，由中國藥品生物制品檢定所負責(zé)檢驗并出具檢驗報告書。,原

32、委托生產(chǎn)事項申請延期申報資料?（1）申請延期委托生產(chǎn)書面報告（包括委托方和受托方的概況、延期委托生產(chǎn)原因、委托生產(chǎn)時限、生產(chǎn)過程的監(jiān)控模式等），另附《藥品委托生產(chǎn)申請表》(省局審批的一式2份，國家局審批的一式5份)。（2）前次批準的《藥品委托生產(chǎn)批件》復(fù)印件。（3）委托方和受托方的《藥品生產(chǎn)許可證》、營業(yè)執(zhí)照復(fù)印件，受托方《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》認證證書復(fù)印件。（4）前次委托生產(chǎn)期間，生產(chǎn)、質(zhì)量情況的總結(jié)（包括每批次產(chǎn)品的質(zhì)量情

33、況）。（5）與前次《藥品委托生產(chǎn)批件》發(fā)生變化的證明文件。,,,GMP（2010年修訂）第十一章 委托生產(chǎn)與委托檢驗 ?,第一節(jié)　原　則第二百七十八條　為確保委托生產(chǎn)產(chǎn)品的質(zhì)量和委托檢驗的準確性和可靠性，委托方和受托方必須簽訂書面合同，明確規(guī)定各方責(zé)任、委托生產(chǎn)或委托檢驗的內(nèi)容及相關(guān)的技術(shù)事項。第二百七十九條　委托生產(chǎn)或委托檢驗的所有活動，包括在技術(shù)或其他方面擬采取的任何變更，均應(yīng)當(dāng)符合藥品生產(chǎn)許可和注冊的有關(guān)要求。第二節(jié)

34、　委托方第二百八十條　委托方應(yīng)當(dāng)對受托方進行評估，對受托方的條件、技術(shù)水平、質(zhì)量管理情況進行現(xiàn)場考核，確認其具有完成受托工作的能力，并能保證符合本規(guī)范的要求。第二百八十一條　委托方應(yīng)當(dāng)向受托方提供所有必要的資料，以使受托方能夠按照藥品注冊和其他法定要求正確實施所委托的操作。委托方應(yīng)當(dāng)使受托方充分了解與產(chǎn)品或操作相關(guān)的各種問題，包括產(chǎn)品或操作對受托方的環(huán)境、廠房、設(shè)備、人員及其他物料或產(chǎn)品可能造成的危害。第二百八十二條　委托方應(yīng)當(dāng)

35、對受托生產(chǎn)或檢驗的全過程進行監(jiān)督。第二百八十三條　委托方應(yīng)當(dāng)確保物料和產(chǎn)品符合相應(yīng)的質(zhì)量標準。 第三節(jié)　受托方第二百八十四條　受托方必須具備足夠的廠房、設(shè)備、知識和經(jīng)驗以及人員，滿足委托方所委托的生產(chǎn)或檢驗工作的要求。第二百八十五條　受托方應(yīng)當(dāng)確保所收到委托方提供的物料、中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品適用于預(yù)定用途。第二百八十六條　受托方不得從事對委托生產(chǎn)或檢驗的產(chǎn)品質(zhì)量有不利影響的活動。第四節(jié)　合　同第二百八十七條　委托方與受托方

36、之間簽訂的合同應(yīng)當(dāng)詳細規(guī)定各自的產(chǎn)品生產(chǎn)和控制職責(zé)，其中的技術(shù)性條款應(yīng)當(dāng)由具有制藥技術(shù)、檢驗專業(yè)知識和熟悉本規(guī)范的主管人員擬訂。委托生產(chǎn)及檢驗的各項工作必須符合藥品生產(chǎn)許可和藥品注冊的有關(guān)要求并經(jīng)雙方同意。第二百八十八條　合同應(yīng)當(dāng)詳細規(guī)定質(zhì)量受權(quán)人批準放行每批藥品的程序，確保每批產(chǎn)品都已按照藥品注冊的要求完成生產(chǎn)和檢驗。第二百八十九條　合同應(yīng)當(dāng)規(guī)定何方負責(zé)物料的采購、檢驗、放行、生產(chǎn)和質(zhì)量控制（包括中間控制），還應(yīng)當(dāng)規(guī)定何方負責(zé)取樣

37、和檢驗。在委托檢驗的情況下，合同應(yīng)當(dāng)規(guī)定受托方是否在委托方的廠房內(nèi)取樣。第二百九十條　合同應(yīng)當(dāng)規(guī)定由受托方保存的生產(chǎn)、檢驗和發(fā)運記錄及樣品，委托方應(yīng)當(dāng)能夠隨時調(diào)閱或檢查；出現(xiàn)投訴、懷疑產(chǎn)品有質(zhì)量缺陷或召回時，委托方應(yīng)當(dāng)能夠方便地查閱所有與評價產(chǎn)品質(zhì)量相關(guān)的記錄。第二百九十一條　合同應(yīng)當(dāng)明確規(guī)定委托方可以對受托方進行檢查或現(xiàn)場質(zhì)量審計。第二百九十二條　委托檢驗合同應(yīng)當(dāng)明確受托方有義務(wù)接受藥品監(jiān)督管理部門檢查。,,61,營業(yè)執(zhí)照,藥

38、品生產(chǎn)許可證,委托方需具備的條件,,A,,B,委托產(chǎn)品的批準文號,,D,GMP證書,,C,委托生產(chǎn)與委托檢驗,原則委托方和受托方必須簽訂書面合同。 明確規(guī)定各方責(zé)任、委托生產(chǎn)或委托檢驗的內(nèi)容及相關(guān)的技術(shù)事項。委托生產(chǎn)或委托檢驗的所有活動，包括在技術(shù)或其他方面擬采取的任何變更，均應(yīng)當(dāng)符合藥品生產(chǎn)許可和注冊的有關(guān)要求。,62,,,對受托方進行評估。對受托方的條件、技術(shù)水平、質(zhì)量管理情況進行現(xiàn)場考核，確認其具有完成受托工作的能力，

39、并能保證符合本規(guī)范的要求。委托方須向受托方提供所有必要的資料。 三證、產(chǎn)品批準文號委托方應(yīng)當(dāng)對受托生產(chǎn)或檢驗的全過程進行監(jiān)督。 委托方應(yīng)當(dāng)確保物料和產(chǎn)品符合相應(yīng)的質(zhì)量標準。,受托方必須具備足夠的廠房、設(shè)備、知識和經(jīng)驗以及人員，滿足委托方所委托的生產(chǎn)或檢驗工作的要求。受托方應(yīng)當(dāng)確保所收到委托方提供的物料、中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品適用于預(yù)定用途。受托方不得從事對委托生產(chǎn)或檢驗的產(chǎn)品質(zhì)量有不利影響的活動。,委托方職責(zé),受托方職責(zé),,

40、,委托生產(chǎn)評估受托方情況調(diào)查受托方企業(yè)資質(zhì)受托方質(zhì)量體系受托方情況審核審核內(nèi)容審核組織及人員審核程序委托生產(chǎn)批準委托生產(chǎn)監(jiān)控委托檢驗委托生產(chǎn)檔案,受托方企業(yè)資質(zhì)?受托生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)持有藥品生產(chǎn)許可證，并獲得GMP證書，委托品種須在其生產(chǎn)范圍內(nèi)。,受托方質(zhì)量體系?（1）廠房、設(shè)施、設(shè)備條件。（2）技術(shù)水平和管理水平。（3）如由受托方備料其主要原材料來源。（4）質(zhì)量保證體系。（5）人員及培訓(xùn)。（6）產(chǎn)品質(zhì)量。

41、受托企業(yè)產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，近三年內(nèi)無產(chǎn)品不合格質(zhì)量公告記錄和質(zhì)量事故。（7）生產(chǎn)能力。（8）企業(yè)信譽。企業(yè)信譽良好，近三年無生產(chǎn)銷售假劣藥行為處罰記錄。（9）協(xié)作態(tài)度。合作態(tài)度良好，積極改進自身缺陷，并承諾尊重委托方知識產(chǎn)權(quán)包括商標權(quán)，為生產(chǎn)受托產(chǎn)品改造生產(chǎn)廠房、設(shè)施、設(shè)備，并對生產(chǎn)工藝改進。,審核內(nèi)容?對供應(yīng)商的質(zhì)量審核的內(nèi)容主要是產(chǎn)品質(zhì)量審核、過程質(zhì)量審核、質(zhì)量管理體系審核，即前述調(diào)查的內(nèi)容。,審核程序?（1）成立委托生產(chǎn)評審

42、小組。（2）制定委托生產(chǎn)審查方案。（3）委托生產(chǎn)審核小組成員的選擇和確定。（4）委托生產(chǎn)審核范圍和重點。（5）委托生產(chǎn)審核現(xiàn)場考察確認程序與方法。（6）委托生產(chǎn)委托生產(chǎn)的確定及受托方需改進項目及措施。,委托生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)進行完善技術(shù)研究工作，保證產(chǎn)品質(zhì)量。 ?（1）應(yīng)開展生產(chǎn)設(shè)施、設(shè)備變更對產(chǎn)品工藝影響的研究，委托方應(yīng)依據(jù)驗證結(jié)果為受托方提供合理的生產(chǎn)工藝及產(chǎn)品工藝關(guān)鍵控制點，以有效指導(dǎo)受托方生產(chǎn)。（2）委托方應(yīng)確保受托方提供

43、的所有產(chǎn)品和物料符合質(zhì)量標準，或由受權(quán)人批準放行。（3）產(chǎn)品工藝或檢驗儀器發(fā)生變更后，應(yīng)對檢驗方法進行驗證和比對，其中驗證的內(nèi)容應(yīng)包括鑒別試驗、雜質(zhì)定量檢查或限度檢查、制劑中有效成分含量測定、溶出度、釋放度等內(nèi)容。（4）委托方應(yīng)對受托方每年生產(chǎn)的前三批藥品進行穩(wěn)定性考察，同時應(yīng)積累多批次產(chǎn)品質(zhì)量數(shù)據(jù)，便于考核受托方生產(chǎn)質(zhì)量的穩(wěn)定性。,,,受托方應(yīng)做到下列要求按GMP要求建立完善的藥品生產(chǎn)企業(yè)管理機構(gòu)，確定每個機構(gòu)和每個管理崗位配備

44、足夠數(shù)量的管理人員與專業(yè)技術(shù)人員，生產(chǎn)部門配備具備專業(yè)技能的生產(chǎn)人員和輔助人員，確定部門和人員的職能，明確權(quán)力和責(zé)任，對人員要進行法律法規(guī)及專業(yè)知識和專業(yè)技能培訓(xùn)和考核，對企業(yè)管理標準、技術(shù)標準和操作程序的培訓(xùn)，對委托生產(chǎn)的工藝、生產(chǎn)程序、質(zhì)量要求和設(shè)備操作進行培訓(xùn)，對人員進行作業(yè)指導(dǎo)和監(jiān)督，并對其績效考核。按GMP要求對委托生產(chǎn)設(shè)計與研發(fā)并進行確認和驗證，確保委托生產(chǎn)的產(chǎn)品符合委托方標準要求并可在符合GMP要求的廠房內(nèi)能連續(xù)生產(chǎn)出符

45、合委托方的質(zhì)量標準及預(yù)期要求的產(chǎn)品。廠區(qū)劃分出足夠空間的生產(chǎn)區(qū)、輔助區(qū)、倉儲區(qū)、行政區(qū)、生活區(qū)等，按要求建設(shè)足夠數(shù)量和空間的生產(chǎn)廠房，并對有空氣凈化區(qū)域嚴格劃分，嚴格按要求進行建設(shè)、安裝、調(diào)試，并對設(shè)備、器件、器具和材料進行確認，對設(shè)備的工作過程和工藝技術(shù)進行驗證。建立嚴格的物料管理標準，從供應(yīng)商審核、確定，原輔料、包裝材料 的采購、驗收、倉儲、養(yǎng)護必須有完善的流程和標準，并得到委托方批準并有確認過程，物料和中間產(chǎn)品發(fā)放使用嚴格按生

46、產(chǎn)指令發(fā)放，退料必須有嚴格完備的手續(xù)并對物料進行質(zhì)量確認。,,,受托方應(yīng)做到下列要求嚴格按程序和標準組織生產(chǎn)，企業(yè)的生產(chǎn)管理和質(zhì)量控制活動符合GMP規(guī)范要求和委托方要求。根據(jù)委托生產(chǎn)合同下達生產(chǎn)指令，準備生產(chǎn)人員、生產(chǎn)文件、和物料，嚴格按生產(chǎn)工藝規(guī)程和崗位操作法及標準操作程序執(zhí)行生產(chǎn)作業(yè)，并對生產(chǎn)過程及中間產(chǎn)品、產(chǎn)品進行質(zhì)量控制、檢查、檢驗和復(fù)核，并對每步生產(chǎn)過程進行質(zhì)量確認，并定期對生產(chǎn)和程序和工藝進行驗證。對完成生產(chǎn)的產(chǎn)品按委托

47、方制定的內(nèi)控標準進行全檢，產(chǎn)品合格并經(jīng)質(zhì)量受權(quán)人審核該批產(chǎn)品生產(chǎn)過程的記錄符合規(guī)范，批準后方可放行。在委托生產(chǎn)全過程中注重風(fēng)險管理，對影響產(chǎn)品質(zhì)量的環(huán)節(jié)進行風(fēng)險評估，特別是從事高風(fēng)險產(chǎn)品的委托生產(chǎn)，在生產(chǎn)力求避免差錯，做好糾正、預(yù)防措施，避免和減小偏差，避免污染和交叉污染的情況發(fā)生并做好所有記錄。在接受委托生產(chǎn)中，如因工藝和生產(chǎn)需要，對廠房、設(shè)施、設(shè)備、物料、工藝、檢驗方法等變更時，應(yīng)報請委托方批準并做確認和驗證或持續(xù)穩(wěn)定性考察。

48、按照自檢操作規(guī)程，定期檢查評估質(zhì)量保證系統(tǒng)的有效性和適用性。,,,合同應(yīng)明確規(guī)定哪一方負責(zé)物料的采購、檢驗和放行；哪一方負責(zé)生產(chǎn)和質(zhì)量控制（包括生產(chǎn)過程控制）；哪一方負責(zé)取樣和檢驗。如果是委托檢驗，合同應(yīng)明確受托方是否應(yīng)去生產(chǎn)廠取樣。生產(chǎn)、檢驗和發(fā)貨記錄及標準品應(yīng)由委托方保管，或可供委托方查閱。對與產(chǎn)品質(zhì)量評價有關(guān)的用戶投訴或懷疑質(zhì)量有問題的任何記錄，均應(yīng)按委托方制定的缺陷產(chǎn)品和召回產(chǎn)品程序處理，并允許委托方查閱。合同中應(yīng)允許委托方參觀

49、受托方的工廠。受托方的檢驗必須接受藥品監(jiān)督管理部門的監(jiān)督檢查。合同應(yīng)當(dāng)詳細規(guī)定質(zhì)量受權(quán)人批準放行每批藥品的程序，確保每批產(chǎn)品都已按照藥品注冊的要求完成生產(chǎn)和檢驗。合同應(yīng)當(dāng)規(guī)定何方負責(zé)物料的采購、運輸、保管、檢驗、放行、生產(chǎn)和質(zhì)量控制（包括中間控制），還應(yīng)當(dāng)規(guī)定何方負責(zé)取樣和檢驗。在委托檢驗的情況下，合同應(yīng)當(dāng)規(guī)定受托方是否在委托方的廠房內(nèi)取樣。合同應(yīng)當(dāng)規(guī)定由受托方保存的生產(chǎn)、檢驗和發(fā)運記錄及樣品，委托方應(yīng)當(dāng)能夠隨時調(diào)閱或檢查，同時批