勃起功能障礙治療進展

1、勃起功能障礙治療進展,,,,,,,病因治療及改變危險因素：,藥物,激素以及,生活方式,,,口服藥物,性咨詢和性教育,局部治療,手術治療,ED緩解/ 患者滿意,圖B: ED治療要點,,,,,(除非禁忌),,,,陰莖海綿體注射,經尿道前列腺素E1,真空縮窄裝置,,治療 無效,,治療 無效,,治療 無效,勃起功能障礙(ED)的治療,非侵入性治療 -去除致病原因

2、 - 心理咨詢和/或心理治療 - 口服藥物治療 - 負壓環(huán)縮裝置(VCD)侵入性治療 -尿道給藥 -陰莖海綿體內注射血管活性藥物 -陰莖假體植入 -陰莖靜脈/動脈手術,1. Lue TF.Impotence:a patient’s goal-directed approach to treatment.World

3、 J Urol 1990;8:67-74,,,心因性,性心理治療,口服藥物治療,局部用藥治療,(,外用或尿道內給藥,陰莖海綿體內注,射血管活性藥物,,心因性和器質性,ED,的治療方法,,器質性,口服藥物治療,局部用藥,陰莖海綿體注射,負壓吸引,雄激素替代,手術,),,,,心因性勃起障礙,,心因性,ED,的性心理治療,,?,夫婦性教育,?,夫婦協(xié)作,共同配合,?,明確病因,對因治療,?,針對勃起障礙聯(lián)合進行治療,?,行為治療,+,心理治療

4、,,,治療,ED,的藥物分類,,平滑肌松馳藥,罌粟堿,硝酸甘油,血管活性肽,前列腺素,E,1,a,腎上腺素能,酚妥拉明,受體抑制劑,育亨賓,,,治療,ED,的藥物分類,,藥物作用機理,藥物,磷酸二酯酶,5,抑制劑,昔多芬,中樞神經系統(tǒng)激動劑,阿樸嗎啡,五羥色胺受體抑制劑,曲唑酮,內分泌藥物,雄激素,溴隱亭,,,勃起的機制,,,口服藥物,,昔多芬,育亨賓,酚妥拉明,阿樸嗎啡,萬艾可對心臟有益,---萬艾可最新文獻回顧,英國處方應用萬艾可安

5、全性監(jiān)測(PEM)研究,由英國藥物安全研究所實施第一個觀察在臨床實際條件下應用萬艾可的安全性，特別是CV事件分為兩期一期：短期內(第一次處方后5個月內) 5000人二期：12個月隨訪 20000人,PEM研究 第一期研究,得到5601位患者的有效數(shù)據觀察對象： 主訴ED 患者首次處方9/98-3/99平均隨訪期：4.9月平均年齡：57歲(18-69歲),PEM研究 第一期研究結果,心梗發(fā)病率

6、死亡率(致死或非致死) (所有原因)(/100人年) (/100人年)萬艾可0.2650.675普通人群0.2600.600 85%的患者報告有效3個月后，86%的患者仍繼續(xù)治療治療的第一個月無心梗、中風或死亡首劑萬艾可不引起嚴重不良事件未發(fā)現(xiàn)新的不良事件,,,萬艾可對心梗和死亡發(fā)生率研究結果 82個臨床研究的心梗和死亡發(fā)生率,樣本發(fā)生率/100

7、病人年病人年心梗死亡安慰劑組1.170.73西地那非雙盲組1.350.81西地那非開放組0.480.26,,,,結論,使用萬艾可的病人與普通人群比較研究表明； 萬艾可不增加心梗發(fā)生率和死亡率,萬艾可延長慢性穩(wěn)定性心絞痛ED患者踏車運動中出現(xiàn)限制性心絞痛的時間,雙盲、安慰劑對照研究(西地那非 vs 安慰劑：n=56， 52) 慢性穩(wěn)定性心絞痛的患者平板運動前1小時服用100mg西地那非或安慰劑

8、結果： 西地那非組患者出現(xiàn)限制性心絞痛和心絞痛的時間分別推遲了19.9±9.6S(CI， 0.9-38.9, P=0.04) 31.7±10.7 S (CI 10.5-53.0, P=0.0039)----Kim M. Fox, Patrick T. S. Ma, Stephen D. Nash, Matyas Keltai, AHA annual meeting, Nov. 11-14, 2001,PDE5

9、抑制劑西地那非改善嚴重心衰ED患者的運動耐力,PDE5抑制劑西地那非改善嚴重心衰ED患者的運動耐力 ---E. Bocchi等， European Heart Journal Suppl. Sep. 2001,,結論：對慢性心衰患者，西地那非除了可以改善患者的勃起功能外，對患者的運動耐力有益 (n=18),萬艾可降低先天心臟病兒童的肺動脈阻力 (n=11),靜脈應用西地那非(萬艾可)和先天性心臟病兒童 的肺血管阻力---- I. Sch

10、ulze-Neick 等，European Heart Journal Volume 22, Abstr. Suppl. September 2001,其它文獻,西地那非治療缺血性心臟病患者ED的療效和安全性(11個研究薈萃分析)----C. Richard Conti等， The American Journal of Cardiology, Mar. 1999萬艾可治療心血管疾病患者ED的療效和安全性 (Abstract)

11、(西地那非 vs 安慰劑，n=136, 88)---- Ame M. Olsson, Carl-Axel Persson; JACC, Feb, 2000結論：西地那非明顯改善缺血性心臟病(未服硝酸酯類)患者的勃起功能， 且耐受性良好。,其它文獻 (續(xù)),嚴重冠狀動脈疾病的ED患者口服西地那非對循環(huán)系統(tǒng)、肺及冠脈血液動力學的影響 (n=11)---Howard C Hermann等, Circulation

12、(Suppl.), Nov. 1999結論：口服西地那非對嚴重冠狀動脈疾病的患者無心血管不良影響，且可加強腺苷酸的冠脈灌注作用西地那非對PDE5的急性抑制加強了慢性心衰患者血流介導的血管擴張作用(n=45)---- Stuart D. Katz etal, JACC, Sep. 2000西地那非與人冠脈血管功能 (n=25)----Julain P J Halcox etal, AHA, 2001結論： 西地那非對PDE5的

13、抑制作用使心外膜冠狀動脈擴張，且選擇性地改善冠脈循環(huán)的內皮功能。,萬艾可® 劑量-療效研究,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,25%,62%,74%,82%,80%,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,25mg,50mg,100mg,200mg,報告治療改善勃起的患者百分比（%）,治療組,安慰劑,萬艾可：最佳療效建議,必須有視覺/觸覺等性刺激下方能有效 服用后30分鐘起效，4小時內

14、均有效若50mg效果不佳，可增加至100mg空腹服用（尤其避免與高脂食物同服）嚴禁與亞硝酸類藥物同服酒精對勃起不利，用藥前避免過量飲酒鼓勵患者回訪、告訴患者正確的服用方法藥品渠道-正規(guī)醫(yī)院的才是真品,Data on file. Pfizer Inc, New York, NY. Available on request.,磷酸二酯酶5抑制劑治療男性勃起功能障礙的研究進展,,,,陰莖勃起的血液動力學機制,,cGMPspeci

15、fic protein kinase,NonadrenergicNoncholinergic,Cavernousnerve,,Endothelial cell,Guanylylcyclase,GTP,cGMP,,,NO,,,,L-ArginineOxygen,Sexual Stimulation,,,Smooth muscle cell,抑制 磷酸二酯酶 活性 作為治療的靶點已有30多年了。如：茶堿和咖

16、啡因,環(huán)核苷 是第二信史 調節(jié)/影響細胞的反應,磷酸二酯酶 能夠水解環(huán)核苷 (cGMP, cAMP) 的酶,磷酸二酯酶是什么？,,,,磷酸二酯酶 亞型的分布,PDE亞型 組織分布PDE1 大腦、心臟、骨骼肌、肝臟、血管肌、內臟肌肉PDE2 腎上腺皮質、海綿體、心臟、內臟肌肉、大腦

17、、骨骼肌PDE3 海綿體、心臟、血管和內臟肌肉、血小板、肝臟、腎臟PDE4 大腦、睪丸、甲狀腺、腎臟、肺、骨骼肌、血管和內臟肌肉PDE5 海綿體、血管和內臟肌肉、血小板PDE6 視網膜PDE7 骨骼肌、心臟、淋巴細胞PDE8 廣泛分布：睪丸，卵巢，腸等PDE9 廣泛分布：最主要在脾、小腸和大腦PDE10

18、 大腦、睪丸、甲狀腺PDE11 骨骼肌，心臟，血管和內臟肌肉（海綿體，前列腺），垂體 腺，睪丸，肝臟和腎臟,磷酸二酯酶5抑制劑治療男性勃起功能障礙的機理,,,cGMPspecific protein kinase,NO,,Guanylylcyclase,GTP,cGMP,,,Cavernousnerve,Endothelial cell,NO,,,L-Argini

19、neOxygen,NonadrenergicNoncholinergic,,Sexual Stimulation,,,Smooth muscle cell,三種磷酸二酯酶5抑制劑的分子結構式,Sildenafil,Vardenafil,tadalafil,,,,,,,,,N,H,,,,,,,,,N,N,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,O,,,O,,,C,H,3,,O,O,,H,,H,,,,,N,H,N,N,N,C,

20、H,3,O,S,N,N,,O,O,C,H,3,C,H,3,N,H,N,N,N,C,H,3,O,O,C,H,3,S,N,N,C,H,3,O,O,,,,,,C,H,3,O,C,H,3,Sildenafil, vardenafil and tadalafil對 PDE 1–6的抑制效果比較,Sáenz de Tejada I, et al. Int J Impot Res 2002;14(Suppl 4):S57. Abs P-0

21、81,Selectivity Ratio vs PDE5Family & Gene tadalafil SildenafilVardenafilPDE1a20,000 290 630b21,000 1,100 5,000c11,000 110 460PDE2a49,0

22、0019,00072,000PDE3a38,00012,000 7,700b18,00017,00015,000PDE4 a30,000 6,00046,000 b22,000 5,80033,000 c23,000 5,20034,

23、000 d13,000 3,60016,000PDE5 1 1 1PDE6 780 7 3,,,,Sildenafil, vardenafil and tadalafil對 PDE 7–11的抑制效果比較,Selectivity Ratio vs PDE5Family

24、& Gene tadalafil Sildenafil Vardenafil,PDE7PDE8PDE9PDE10PDE11,aaaaa,47,00030,00019,0009,000 14,22,00019,0005403,100 1,500,200,000310,0003,60012,100 640,,Sáenz de

25、 Tejada I, et al. Int J Impot Res 2002;14(Suppl 4):S57. Abs P-081,萬艾可的應用概況,5年前,萬艾可開始臨床應用目前已有117個國家的2000余萬ED患者使用過萬艾可（sildenafil)有效率從前列腺癌根治術后患者的43%到神經性疾病患者的85% ，平均達82%需空腹服用服后需要有性刺激有活動期心血管疾病及服用硝酸酯類藥者禁用,vardenafil 和tada

26、lafil的研究進展,根據初步的研究顯示：vardenafil 和tadalafil有著與萬艾可相似的效果。但有關它們的不良反應，目前還缺乏長期使用和在高危人群中使用的資料。,Cialis?（ tadalafil）的體內 代謝,在P450 的同工酶CYP3A4 作用下，Cialis? （ tadalafil）在體內轉化成兒茶酚在已觀察的濃度下，它的代謝物不再有活性,,Giuliano F, et al. Eur Heart J S

27、upplements 2002;4(Suppl H):H24–H31,tmax = 達到最大濃度的時間;Cmax = 最高血漿濃度; t1/2 = 半衰期,,參數(shù),Cialis? Viagra,,Cialis? （ tadalafil）在體內的藥物動力學,Patterson B, et al.Int J Impot Res 2001;13(Suppl 5):S63,,,,食物對Cialis? （ tadalafil）的藥物動

28、力學影響,350,時間 (h),0,24,48,72,96,120,144,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,50,100,150,200,250,300,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,空腹,,進食,,,,,Cialis?的血漿濃度(µg/L),Patterson B, et al. ESSIR 2001,,,Cialis? （ tadalafil） 20mg 服用24小時后對成功插入的

29、影響,*與安慰劑比P<0.001,49,73*,成功插入的百分比,Porst, et al. Urology 2003. In press,安慰劑 (n = 173),Cialis?(n = 175),Cialis? （ tadalafil） 20mg 服用24小時后對完成成功的性交的影響,*與安慰劑比P<0.001,成功完成性交的百分比,Porst et al. Urology 2003. In press.,31

30、,57*,安慰劑(n = 173),Cialis?(n = 175),服用Cialis? （ tadalafil）20mg 30分鐘內達到成功勃起百分比,Padma-Nathan H, et al. J Urol 2001;165(Suppl):224. Abs 923,與治療相關的常見副反應,安慰劑 Cialis? 事件 (%)(n = 379)(n = 724)頭痛5.514.5消化不良1.812.3背

31、部痛4.26.5肌痛1.85.7鼻炎 (鼻充血)3.24.3血管擴張 (潮紅) 1.64.1頭暈1.82.3,,在Cialis? （ tadalafil）組，由于出現(xiàn)的副反應而停止用藥的病人(2.3%)很少，與安慰劑組(1.3%)相比無顯著性差異。,Brock G, et al. J Urol 2002;168:1332–1336,,小結,Cialis? （ tadalafil） 是一種有效的、選擇性的磷酸二

32、酯酶5抑制劑Cialis? （ tadalafil） 的藥代動力學不受進食的影響。Cialis? （ tadalafil） 主要通過CYP3A4系統(tǒng)代謝，但不會抑制或誘導它的活性。Cialis? （ tadalafil） 20mg 服用 24小時后仍有效。,甲磺酸酚妥拉明治療陰莖勃起功能障礙療效和安全性研究,研究日期和研究單位,1999年8月至2000年6月上海第二醫(yī)科大學附屬仁濟醫(yī)院上海第二醫(yī)科大學附屬瑞金醫(yī)院復旦大學醫(yī)學

33、院附屬中山醫(yī)院,研究目的,評價患有各種原因勃起功能障礙中國男性在性生活前約1小時口服甲磺酸酚妥拉明分散片/膠囊治療陰莖勃起功能障礙的有效性和安全性,試驗設計（1）,多中心、隨機、雙盲、安慰劑平行對照研究甲磺酸酚妥拉明分散片組:甲磺酸酚妥拉明膠囊組:安慰劑組為1 : 1 : 1,試驗設計（2）,治療期（0周～8周）隨機分組后接受試驗藥和對照藥，分別在0、2、4、8周末進行隨訪病人每兩周至少有三次嘗試性生活，每次服一粒藥（40mg），

34、每周不超過4粒，每2周不得少于3粒。病人通過性功能記事表記錄其用藥和性功能情況8周末完成試驗，并記錄治療后性功能情況、體檢、實驗室檢查,ED病因,,片劑組/膠囊組:安慰劑組為P>0.05,療效評估指標,IIEF中問題3和4的總分變化=5為顯效 臨床總有效率為好轉率和顯效率之和總有效率,總有效率,,片劑組/膠囊組:安慰劑組療效比為P<0.05,總評估及性交滿意率,副反應發(fā)生例數(shù),片劑組 膠囊組 安慰劑

35、組總數(shù) 13/80 12/79 4/82 鼻塞 9 (11.25%) 6 (7.59%) 1 (1.22%)頭暈 0 (0.00%) 2 (2.53%) 4 (4.88%)惡心嘔吐 1 (1.25%) 2 (2.53%) 1 (1.22%)心跳加速 2 (2.50%) 1 (1.27%) 0 (0.00%)面色潮紅 1 (1.25%) 0 (0.00%)

36、 0 (0.00%)皮疹 0 (0.00%) 1 (1.27%) 0 (0.00%),酚妥拉明的藥理學,酚妥拉明是一種α受體非選擇性阻滯劑，可阻滯神經節(jié)前α2受體及平滑肌膜表面的α1受體，導致平滑肌細胞Ca2+外流，K＋內流，引起海綿體平滑肌舒張，同時，酚妥拉明還具有擴張陰莖小動脈的作用，從而改善了陰莖勃起狀況。*,* Traish A Int J Impot Res 1998;10:215-223.,本次試驗的療效評

37、價,研究主要通過國際權威的IIEF表衡量ED患者經藥物治療之后有無癥狀改善。通過空白對照以排除可能存在的其他偏倚因素。根據主要療效指標：甲磺酸酚妥拉明分散片80例與甲磺酸酚妥拉明膠囊79例臨床有效率分別為67.57%和61.97%；安慰劑組為82例，有效率為45.33%。用藥組和對照組比較，療效有顯著性差異（P<0.05）。這一結果和國外試驗結果相似。國外試驗組和對照組的有效性分別為60％和40％*。,* Wagner G In

38、t J Impot Res. 1994;6:D78.,部分病人療效不佳的原因,患者可能患有較為嚴重的勃起功能障礙患者對該藥不敏感藥物劑量不夠,酚妥拉明治療ED小結,是一種治療陰莖勃起功能障礙的有效而安全的藥物，其作用機理為α1和α2受體的競爭性抑制合并用藥作海綿體注射治療2002年報道很多國家已經用作治療ED治療有效率約60%，特別適用輕型ED用藥劑量40毫克-80毫克價格適中副作用少,,,血管活性藥,,罌粟堿,酚妥拉明

39、,前列腺素E1,Moxisylyte,血管活性肽,,,陰莖海綿體注射,(,ICI),,,經尿道給藥治療,ED,,,血管活性藥物應用的反指征,,鐮刀細胞貧血,白血病,抗凝治療,HIV,或肝炎等傳染病,有陰莖異常勃起病史,,,性腺功能低下癥的病因,,促性腺激素低下性腺功能低下癥,藥物,垂體腫瘤,先天性疾病,Pradet,-,willi,綜合癥,,,性腺功能低下癥的病因,,高促性腺激素性腺功能低下癥,睪丸發(fā)育不良,先天性疾病,雙惻睪丸切除,雄

40、激素治療ED適應癥,PADAM癥狀評分血清總睪酮、游離睪酮及白蛋白結合睪酮低ED伴性欲及性喚起減退沒有用藥反指征可考慮聯(lián)合因素,Andriol® 安特爾®對性腺機能低下男性的性意念和性喚起的劑量依賴效應,O’Carroll et al. Clin Endocrinol 1985;23:527-538,Significance level frequency of sexual thoughts: p<0

41、.01 Significance level sexual arousal: p<0.01,,,負壓吸引治療示意圖,,,VCD,治療的優(yōu)缺點,,優(yōu)點,非藥物治療,費用省,按需使用,缺點,不方便,副作用,效果不確定,,,VCD,治療的副作用,,陰莖冷麻木,75%,不射精,(,干性射精,) 50%,性高潮感覺改變,25%,血腫淤血,15%,性高潮時不適,9~11%,,,陰莖假體手術示意圖,,,假體植入的并發(fā)癥,,機械故障,感染,(3

42、%-5%),疼痛、感覺減退,,,動脈轉流重建術,,適應癥：陰莖動脈損傷等病變,不包括動脈硬化,方法：腹壁下動脈與陰莖背動脈吻合,并發(fā)癥：異常勃起,吻合口梗阻,前列腺素E1乳膏(BEFAR) 治療ED的有效性和安全性,背 景 簡 介,前列腺素E1乳膏(PGE1 Cream)，商品名為 比法爾(BEFAR)，是一種經特別研制可使PGE1快速穿透龜頭皮膚進入海綿體，以治療男性勃起功能障礙的藥物。本研究藥物由尼克美制藥有限公司(Ne

43、xmed)生產，每支藥物劑量為0.4%PGE1乳膏250mg (含PGE1 1mg)，經國家SDA批準進行II期臨床研究。,比法爾(BEFAR®)一種新的治療ED的外用藥物,比法爾®乳膏前列腺素E1乳膏,? 獨有乳膏配方? “尼速特”(NexACT®)— 尼克美透皮吸收 新技術? 定量給藥器 = 250 毫克 乳膏? 劑量 = 每支含 1.0 毫克 前列腺素E1,,,比法爾(BEFAR&

44、#174;),透皮吸收增效劑：尼速特(NexACT),,Data on file, NexMed Inc.,透皮吸收增效劑： 尼速特(NexACT),Data on file , NexMed, Inc.,比法爾—多中心臨床研究,I. 主要療效(Q3+Q4) – 按病因分類,不同病因兩組暑差異皆為p<0.01,比法爾—多中心臨床研究,主要療效** 臨床療效* 總體療效*比法爾67.5% 74.0%75.3%

45、安慰劑13.0% 18.2% 19.5% * P<0.01 ，** P<0.001,比法爾—多中心臨床研究,IV次要療效(Secondary Efficacy)治療前與治療后其余IIEF13道問題(Q1,Q2,Q5-Q15)得分的改變問題涵概與性功能有關的五個方面:勃起功能(Erectile Function) Q1,Q2,Q5,Q15 性交滿意度(Intercourse Satis

46、faction)Q6,Q7,Q8 性高潮(Orgasm) Q9,Q10性欲(Sexual Desire) Q11,Q12總體滿意度(Total Satisfaction) Q13,Q14,比法爾—多中心臨床研究,IV次要療效所有IIEF問題，除Q6及Q12外*，比法爾組均明顯高于安慰劑 (P<0.01)次要療效結果與主要療效吻合*Q6 -- 嘗試性交的次數(shù), Q12 -- 性欲程度,比法爾—多中心臨床研究,* 以

47、上只列出發(fā)生率>4%的不良反應,1.3%,1,6.4%,5,陰莖脹感,3.9%,3,7.7%,6,尿道疼痛,2.6%,2,9.0%,7,尿道灼熱,%,N,%,n,,安慰劑 (n=77),比法爾 (n=78),,不良事件總結,,,,,,,,,,,,,,,,,,,比法爾—多中心臨床研究,不良事件總結主要副作用為局部反應，如尿道灼熱、尿道痛等。96% (25/26)的副反應為輕微，4% (1/26)為中度。所有副反應為一過性，短時